Der neue EU-GMP-Annex 1-Entwurf

Annex 1 draft review © PMS

Abb. 1 - Strategy 1 ©PMS

Abb. 2 - Strategy 2 ©PMS

Autor: Daniele Pandolfi, ©PMS

Autor: Frank Panofen ©PMS

Einleitung

Am 20. Dezember wurde nach intensiver Forschung und Diskussion der Entwurf für eine Überarbeitung von ANNEX 1 ("Herstellung steriler Arzneimittel") der EU-Richtlinie für GUTE HERSTELLUNGSPRAXIS für Arzneimittel und Arzneimittelwirkstoffe zur öffentlichen Stellungnahme veröffentlicht. Dieses aktualisierte Dokument wird einen Meilenstein für die notwendigen Anpassungen innerhalb der europäischen Behörden setzen, die die Zulassungsanträge für Arzneimittel überwachen.

Während des Erstellungsprozesses wurden die US-amerikanische FDA und die PIC/S von der EU konsultiert und arbeiteten gemeinsam mit ihr an dem Vorschlag, was zeigt, wie wichtig es ist, über standardisierte Vorschriften zu verfügen, die den aktuellen Stand der sterilen Arzneimittelherstellung widerspiegeln.

Dieses Dokument gibt einen Überblick über die neuen Aspekte der Umweltüberwachung in der Sterilherstellung und ihre möglichen Auswirkungen auf die pharmazeutische Industrie.

Annex 1 Struktur

Die neue Struktur gibt einen umfassenden Überblick darüber, wo die relevanten Inhalte zu finden sind. Während die frühere Version von 2008 nicht gut organisiert war und im Laufe der Zeit zu einem Flickenteppich von Änderungen wurde, haben die neuen Autoren den Inhalt in einer logischen, leicht zu verstehenden Weise zusammengestellt.

Qualitäts- und Produktionsbeauftragte, die sich für die Umgebungsüberwachung interessieren, werden relevante Inhalte leicht finden vor allem in Kapitel 5 "Betriebsstätten" und Kapitel 9 "Lebensfähige und nicht lebensfähige Umgebungs- und Prozessüberwachung".

Mit insgesamt 50 Seiten ist der Inhalt im Vergleich zu den 16 Seiten der Vorgängerversion wesentlich ausführlicher. Eine einfache Wortsuche zeigt die Bedeutung bestimmter Aspekte im Vergleich zur Fassung von 2008. Zum Beispiel ist das Wort "Risiko" 92 Mal gefunden, während es vorher nur 20 Mal vorkam. Auch das Wort "mikrobiell" kommt jetzt 68 Mal vor im Vergleich zu 23 Mal zuvor. Man kann leicht erkennen, dass die Konzepte der ICH-Leitlinien Q8, Q9 und Q10 in diesem neuen Dokument deutlich vertreten sind.

Klassifizierung und Qualifizierung von Reinräumen

Im Entwurf des Annex 1 sind die meisten der relevanten Grundsätze der Norm ISO 14644-1:2015 enthalten (Kapitel 5.26).

Die anfängliche Anzahl der Probenahmestellen, ihre gleichmäßige Verteilung und das damit verbundene Probenahmevolumen in kritischen Zonen (Grad A und B) stützen sich auf diese Norm.

Es wird jedoch deutlich darauf hingewiesen, dass dies nur die Mindestanforderungen sind, die für die Klassifizierung eines Reinraums ausreichen. Alle weiteren Entscheidungen müssen auf der Grundlage von Prozesskenntnissen und Risikobewertung getroffen werden. Infolgedessen wird es in Zukunft sehr schwierig werden, zu rechtfertigen, warum geringere Parameter für die Qualifizierung gewählt wurden, insbesondere für die Inspektion von Stichproben aus der Fertigungsumgebung. Dies steht in engem Zusammenhang mit der Aussage in Kapitel 5.28, wo es heißt: "Die Qualifizierung von Reinräumen (einschließlich der Klassifizierung) sollte klar von der Überwachung der betrieblichen Prozessumgebung unterschieden werden". Es muss eine klare Unterscheidung zwischen den einzelnen Lebensphasen einer reinen Umgebung getroffen werden.

Lassen Sie uns dieses Konzept in eine einfache Gleichung bringen:

INITIAL CLASSIFICATION ≠ RE-QUALIFICATION ≠ PROCESS MONITORING
 
Die Klassifizierung eines Reinraums, die in der Norm ISO 14644-1:2015 behandelt wird, basiert auf der Partikelbelastung. Es werden mikrobielle Grenzwerte für diesen Teil des Prozesses angegeben, aber es gab eine wichtige Änderung gegenüber der Version von 2008 des Leitfadens:

In Kapitel 5.25 wurden Partikel mit einer Größe von 5 µm oder mehr aus der Klassifizierungs- und Qualifizierungsgrenzwerttabelle für Klasse A entfernt, aber in den empfohlenen Grenzwerten für die Überwachung der Prozessumgebung.

Die Gründe für die Streichung der 5 µm-Grenze in der Klasse A sind unter anderem

• Harmonisierung der europäischen Anforderungen mit der kürzlich veröffentlichten ISO 14644-1, in der der 5 µm Grenzwert in der ISO-Klasse 5 bereits abgeschafft wurde.
• Probenahme und statistische Einschränkungen für Partikel in niedrigen Konzentrationen machen diese Klassifizierung unangemessen.
• Aufgrund der Beschränkungen bei der Probenahme sowohl für Partikel in niedrigen Konzentrationen als auch für Partikel mit einer Größe von mehr als 1 µm ist eine Klassifizierung bei dieser Partikelgröße aufgrund potenzieller Partikelverluste im Probenahmesystem ungeeignet.

Die Aufhebung der 5 µm-Grenze bezieht sich nur auf den Prozess der Reinraumklassifizierung. Die 5 µm Partikel sind nach wie vor ein wichtiger Indikator für eine mögliche Kontamination während des Herstellungsprozesses und müssen daher während der Abfüllung und Herstellung ständig unter Kontrolle gehalten werden.

Diskrepanzen in der Behandlung von 5 µm Partikeln zwischen Klassifizierung und Überwachung sind von größter Bedeutung und können zu Diskussionen über das mögliche Risiko führen, bestimmte Partikelgrößen bei der Erstqualifizierung nicht zu berücksichtigen. Diese Größen müssen bei der Überwachung innerhalb bestimmter Grenzen liegen.

Die Formulierung bezüglich der Verantwortung für die Festlegung von Alarm- und Auslösewerten und Grenzwerten wurde gestärkt und bezieht sich eindeutig auf den Reinraumbenutzer, der die entsprechenden Werte auf der Grundlage einer formalen Risikobewertung und einer Analyse der Datenentwicklung festlegen muss. Diese Änderung unterstreicht die Erwartung der Aufsichtsbehörden, dass die Hersteller ihre Aktions- und Alarmgrenzen auf der Grundlage historischer Daten, Prozesswissen und eines risikobasierten Ansatzes festlegen. Darüber hinaus ist es wichtig, nicht nur Partikelgrenzwerte festzulegen, sondern auch eine geeignete Alarmstrategie, die die Bewertung der ISO 14644-2 und ihrer empfohlenen Praktiken fördert (Abschnitt B.3.4).

Die folgenden Strategien berücksichtigen die Bedeutung der Bewertung eines Alarms oder einer Alarmsituation anhand einer Reihe von Ereignissen und nicht anhand eines einzelnen Punktwertes. (Abb. 2 + Abb. 3)

Häufigkeit der Requalifizierung

Kapitel 5.29 stellt die Hersteller vor eine Herausforderung: Die halbjährliche Requalifizierung der kritischen Zonen (Grad A und B) wird zum Standard in der Industrie. Dies ist bereits eine weit verbreitete Praxis, aber die Pharmaunternehmen haben unterschiedliche Strategien, die bei anstehenden Inspektionen gründlich erläutert werden müssen. Moderne Technologien, einschließlich Echtzeit-Methoden für die Keimzahlbestimmung, die die durch den Re-Qualifizierungsprozess verursachten Ausfallzeiten minimieren und die Produktivität erhöhen, werden für den Erfolg von Pharmaunternehmen immer wichtiger.

Annex 1 und mikrobielle Verunreinigungen

Mikrobielle Verunreinigungen können in "lebensfähige" und "nicht lebensfähige" Partikel unterteilt werden. "Nicht lebensfähige" Verunreinigungen sind inert und enthalten keine Mikroorganismen und die Leser der neuen Verordnung sollten über alle verwendeten Fachbegriffe aufgeklärt werden, um Missverständnisse zu vermeiden.

Die laserbasierte Partikelzählung, die typischerweise zur Bestimmung des Gehalts an "nicht lebensfähigen" Verunreinigungen in einer kritischen pharmazeutischen Umgebung verwendet wird, zeigt sowohl "nicht lebensfähige" als auch "lebensfähige" Partikel an, die sich aus "lebensfähigen und kultivierbaren" und "lebensfähigen, aber nicht kultivierbaren" (VBNC) Verunreinigungen zusammensetzen. Die folgende Gleichung zeigt, was bei der laserbasierten Partikelzählung zu sehen ist:
  NON-VIABLE = INERT
                            + VIABLE AND CULTURABLE
                            + VIABLE BUT NOT CULTURABLE

Diese Gleichung ist unsinnig, aber ihre Bestandteile sind weit verbreitet und daher schwer zu ändern. Zumindest sollten sich die Menschen, die diese Terminologie verwenden, der möglichen Nachteile bewusst sein, die sich aus dem gewohnheitsmäßigen Gebrauch dieser Sprache ergeben.

Reinräume für die pharmazeutische Verwendung werden nicht nach mikrobiologischen Parametern klassifiziert, sondern nach dem Aspekt der Nicht-Lebensfähigkeit/Trägheit. Daher beginnen die mikrobiologischen Überlegungen, wenn die Räume für die beabsichtigte Verwendung qualifiziert werden.

Wie in der Fassung von 2008 wird diese Phase als "in Betrieb" bezeichnet, und die vorgeschlagenen Aktionsgrenzwerte sind in Tabelle 2 des Entwurfs zu finden. Obwohl die Werte in der Tabelle vertraut aussehen, wurden einige wichtige Änderungen vorgenommen:

• Die Werte für Zonen der Klasse A sind nun auf 1 und nicht
• Eine Mittelwertbildung der Ergebnisse ist nicht mehr zulässig.

Folglich ist es den Herstellern nicht mehr gestattet, nicht erwünschte Ergebnisse durch die Betrachtung einer Skala von mehreren Messungen zu "glätten".

Jedes einzelne Ergebnis sollte betrachtet werden und eine Abweichung verursachen, die zu einer vollständigen Untersuchung führt. Dies gilt jedoch nur für die Qualifizierung der "In-Operation"-Phase und nicht für die Überwachung des Prozesses. Echte Grenzwerte für die routinemäßige "In-Operation"-Überwachung können nur auf historischen Daten und Orten, Häufigkeit, Umfang und Dauer der Überwachung auf der Grundlage eines risikobasierten Ansatzes und der während der Qualifizierung gewonnenen Daten beruhen, wie in Kapitel 9.5 dargelegt. Dies kann zu einer gewissen Verwirrung zwischen dem "Betrieb" in der Qualifizierungsphase und dem "Betrieb" des Routineüberwachungsprogramms führen.

Die Kapitel 9.7 und 9.27 orientieren sich an den zuvor festgelegten Standards für eine sinnvolle Probenahme, die in anderen Regelwerken zu finden sind. Im Wesentlichen sollte die Probenahme so nahe wie möglich am kritischen Bereich in Umgebungen der Klasse A durchgeführt werden, ohne jedoch den Prozess und die Probenahme selbst zu gefährden. Beides zu erreichen ist ein langjähriges Dilemma und erfordert oft einen speziellen Ansatz unter Verwendung von Technologien wie der Einwegtechnik.

Die Häufigkeit der lebensfähigen Probenahmen wurde im Entwurf des Annex 1 fast revolutionär erneuert und mit einer zunehmenden Kontrolle des Prozesses durch wissenschaftlich fundierte Argumente verbunden. In Kapitel 9.25 wird darauf hingewiesen, dass die Probenahme häufig sein muss und mit einer Kombination von Methoden durchgeführt werden kann, wobei es dem Hersteller überlassen bleibt, welche Art von Methodik und welche daraus resultierenden Daten für die Probenahmestelle als relevant angesehen werden. Wie immer muss die Begründung für alle Entscheidungen dokumentiert werden und auf einer Risikobewertung und historischen/wissenschaftlichen Daten beruhen. Interessanterweise gelten diese Strategien auch für die Personalüberwachung (Kapitel 9.26). Gegenwärtig tendieren die Hersteller dazu, die mehrfache Beprobung von Bedienern zu vermeiden, um eine Kontaminationsanhäufung und das daraus resultierende Risiko für den Prozess und die Produkte zu verhindern. Eine mögliche Lösung könnte die Einführung von mehr Probenahmetechniken sein, die nicht anfällig für Rückstände sind, wie z. B. die Verwendung von Tupfern anstelle von Kontaktplatten.

Eine stärkere Betonung der Qualifikation und Überwachung des Personals ist in Kapitel 4.4 zu finden. Die strengeren Anforderungen können dazu führen, dass die Mitarbeiter länger brauchen, um zur Produktivität des Unternehmens beizutragen (bis sie voll qualifiziert sind). Gutes Personal wird zu einer noch wertvolleren Ressource bei der Herstellung von sterilen Arzneimitteln.

Eine wesentliche Änderung besteht darin, dass bei der routinemäßigen Prozessüberwachung kontinuierlich lebensfähige Proben entnommen werden sollten, wie in Kapitel 9.27 beschrieben. Es wird nicht mehr akzeptabel sein, nur kleine Momentaufnahmen zu nehmen, die nicht den gesamten Herstellungsprozess charakterisieren. Dieses Konzept wurde in der Version von 2008 für "nicht lebensfähige" Zählungen angewandt und wurde nun auf "lebensfähige" Zählungen ausgeweitet, was einige kurzfristige Herausforderungen für die Hersteller mit sich bringt. Eine kontinuierliche Datengenerierung kann nur entweder durch Echtzeitmethoden oder durch langfristige, traditionelle lebensfähige Probenahmen erreicht werden, die quasi-kontinuierlich sind.

Die richtige Kombination von Methoden wird für den Entscheidungsprozess von entscheidender Bedeutung sein und es wird interessant sein, zu beobachten, wie die Inspektoren diese Anforderungen im Feld durchsetzen und wie Hersteller darauf reagieren werden.

Zonen der Klassen A und B werden nun hinsichtlich ihrer Behandlung aus Sicht der Überwachung als nahezu gleichwertig betrachtet und Kapitel 9.33 verpflichtet Hersteller dazu, alle Mikroorganismen, die in diesen Umgebungen vorkommen, bis hinunter zur Artebene zu identifizieren. Diese neue Anforderung unterstreicht:

1. Die Bedeutung der Zone B für die Qualität des Endprodukts.
2. Die Notwendigkeit von Untersuchungen in beiden Reinräumen.
3. Die Notwendigkeit, die in diesen Zonen verwendeten Instrumente und ihre Fähigkeit, zur Kontamination beizutragen, zu verstehen.

Das bereits weltweit implementierte Trending von Umgebungsdaten hat in Kapitel 9.33 endlich seine Darstellung gefunden

Schlussfolgerung

Das Konsultationsdokument für die neue Überarbeitung von Annex 1 gibt einen Einblick in die kommenden regulatorischen Trends. In Bezug auf den Inhalt der Umgebungsüberwachung wird großer Wert darauf gelegt, dass die Hersteller ihre Entscheidungen auf wissenschaftlich fundierte und historische Daten stützen und dabei einen risikobasierten Ansatz anwenden.

Aus der Perspektive der Mikrobiologie und der Partikelkontamination kann dieses Dokument moderne, relevante und wissenschaftlich fundierte Überwachungsmethoden in die pharmazeutische Welt einführen, zusätzlich zu einem vernünftigen Trendansatz bei der Datenanalyse.

Die Gesamtqualität der Produkte wird mit dem freigegebenen Entwurf sicherlich steigen, und ein stärkeres und tieferes Verständnis der Reinraumleistung innerhalb jedes einzelnen Unternehmens sollte gefördert werden, indem eine kontinuierliche Diskussion und Bewertung der gesammelten Stichprobendaten und die Entwicklung von benutzerdefinierten Warn- und Aktionsstufen ermöglicht wird. Die Überwachungspläne sollten proaktiv überarbeitet werden, wobei das wachsende Wissen über den Prozess und die Risikobewertungsinstrumente genutzt werden sollte. Anstatt jede einzelne Überwachungsmaßnahme als isoliert vom Gesamtprogramm zu betrachten, sollte sie als Teil eines größeren Ganzen gesehen werden.

Referenzen

1. Annex 1 Entwurfsfassung 2017, "Herstellung von sterilen Arzneimitteln". EU-GMP-Leitfaden für gute Herstellungspraxis für Arzneimittel und Arzneimittelwirkstoffe.
2. Eudralex Band 4 - Annex 1 2008
3. ISO 14644-1: 2015 - Norm zur Klassifizierung von Reinräumen
4. ISO 14644-2:2015 - Reinraum-Überwachungsnorm

Haftungsausschluss

Das Hauptziel dieses Papiers ist es, Kommentare zusammenzufassen und den Standpunkt der Autoren zu den wichtigsten Änderungen, die in der Konsultationsversion des neuen Annex 1 vom 20. Dezember 2017 enthalten sind. Die Autoren sind sich völlig bewusst, dass sich dieses Dokument noch nicht in der Endphase befindet und nur einen Zwischenschritt zur endgültigen Version darstellt. Nichtsdestotrotz wird davon ausgegangen, dass der Inhalt des Entwurfs den Hauptstrom der Meinung von der regulatorischen Position in Europa wiedergibt.

Autoren:

Daniele Pandolfi
Product Line Manager Data management/Aerosol
Particle Measuring Systems

Daniele Pandolfi verfügt über mehr als zehn Jahre Erfahrung in der Instrumentierung von Partikelzählern und der Kontaminationskontrolle in Reinräumen. Beim Aufbau starker Kundenbeziehungen hat er vielen Menschen geholfen, ihre cGMP-Probleme zu lösen. Außerhalb der Arbeit ist er ein semiprofessioneller Fotograf, ein Enthusiast der Elektronik, ein Liebhaber neuer Technologien und ein begeisterter Reisender.

Frank Panofen, PhD
Director and General Manager Life Sciences
Particle Measuring Systems

Dr. Panofen hat ein Diplom in Chemie von der Universität Bielefeld und promovierte in Molekular- und Zellbiologie an der Universität Osnabrück. Er hat weitreichende Erfahrung auf dem Gebiet der angewandten pharmazeutischen Mikrobiologie.
Frank war eingeladener Redner auf internationalen Konferenzen einschließlich ECA und PDA, mit einem starken regulatorischen Hintergrund in Pharmazeutika. Er ist ein zertifizierter mikrobiologischer Laborleiter Manager von ECA.