Partikel-Monitoring für aseptische Herstellungsprozesse

Die Herstellung von aseptischen Produkten, wie z.B. Zytostatika und Parenteralia, stellt produzierende Betriebe immer wieder vor große Herausforderungen. 

Während die größeren pharmazeutischen Unternehmen in der Regel genügend Ressourcen für Qualitätsmanagement, GMP-Ausrüstung und Personal zur Verfügung haben, bedeutet die Herstellung aseptischer Produkte für kleinere Unternehmen, Apotheken oder Kliniken/Krankenhäuser oftmals große technische, organisatorische und finanzielle Hürden.

In diesem Beitrag werden 3 wichtige Punkte zum Thema Partikelmonitoring bei der aseptischen Herstellung durchleuchtet:

1. Rechtliche Rahmenbedingungen  
2. Einführung eines Monitoringsystems  
3. Betrieb eines Monitoringsystems

Rechtliche Rahmenbedingungen

Je nach Produkt und Herstellprozess gelten andere Gesetze, Normen oder Guidelines bei der Herstellung von Produkten in Reinräumen. Wir wollen uns die Rahmenbedingungen für den Betrieb eines Monitoringsystems bei der Herstellung von aseptischen Produkten wie Zytostatika oder Parenteralia genauer anschauen.

„Aseptisch“ – also „keimfrei“ – deutet schon mal darauf hin, dass die Überwachung der Keime bzw. Partikel eine wichtige Rolle spielt.

„Klasse A-Bereiche sollten während der gesamten Dauer kritischer Fertigungen einschließlich des Einrüstens der Anlage überwacht werden, es sei denn, es wird nachgewiesen, dass im Prozessverlauf Verunreinigungen den Partikelzähler beschädigen könnten oder eine Gefährdung darstellen“ können wir im Annex 1 nachlesen. Daraus lässt sich klar erkennen, dass ein kontinuierliches Partikelmonitoring in den Werkbänken in der Regel notwendig ist. Gemäß ISO 14644-2 ist ein kontinuierliches Monitoring für Partikel (in den Reinraumzonen A und B) durchzuführen. 

Die räumlichen und technischen Anforderungen sind insbesondere in den Zytostatika-Richtlinien der Länder zusammengefasst. Bei der Herstellung von Zytostatika in Apotheken sind außerdem die Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO), das Arzneimittelgesetz (AMG) und die Anforderungen des EG-GMP-Leitfadens einschließlich Annex 1 “Herstellung steriler Produkte” zu beachten. 

Aseptische Herstellungsschritte sind gemäß EG-GMP-Leitfaden Annex 1 in einer Werkbank der Reinraumklasse A durchzuführen. Die GMP-Regeln fordern für aseptische Herstellungsschritte darüber hinaus einen Raum der Reinraumklasse B, so dass diese Forderung auch für die Zytostatika-Herstellung in der Apotheke gilt (EG-GMP-Leitfaden Annex 1). 

Während die Anforderungen an die Luftreinheit und Hinweise zu deren Bestimmung für die Pharmazeutische Industrie in den Vorgaben des EU-GMP-Leitfadens zu finden sind, die im Anhang 1 „Herstellung steriler Arzneimittel“ festgelegt sind (siehe Kapitel H.4.1 und Kapitel 3.D Luftreinheitsklassen), ist die DIN ISO 14644 „Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche“ sowie die VDI-Richtlinie 2083 „Reinraumtechnik“ für die technische Betrachtung von Bedeutung. So finden sich in der VDI Richtlinie 2083 Teil 3.1 „Messtechnik in der Reinraumluft“ detaillierte Angaben zum Monitoring, insbesondere zum Partikelmonitoring. 

Die Zubereitung von gebrauchsfertigen Zytostatika-Lösungen muss in einem separaten Raum erfolgen, der ausschließlich dafür genutzt wird. Gegebenenfalls kann diese Räumlichkeit noch zur Herstellung anderer Steril-Zubereitungen verwendet werden. Das Zytostatika-Labor muss ein Reinraum sein. Das heißt es gibt bestimmte Obergrenzen für die zulässige Zahl an Partikeln und Mikroorganismen in der Luft. Bevor das Zytostatika-Labor in Betrieb genommen wird, muss es von der Aufsichtsbehörde abgenommen sein. Es muss bestimmte Mindestanforderungen erfüllen, etwa glatte Oberflächen von Wänden, Decken, Böden und Arbeits¬flächen, fugenlose Bodenbeläge und eine Belüftungsanlage mit wirksamen Filtern. Die Herstellung selbst muss in einem Bereich der Reinraumklasse A stattfinden, also etwa unter einer Sicherheitswerkbank mit Laminar Air Flow. Der umgebende Raum muss in diesem Fall mindestens ein Reinraum der Klasse C sein, besser noch der Klasse B. Wird zur Herstellung ein sogenannter Isolator genutzt, der ein in sich geschlossenes System darstellt, muss der umgebende Reinraum weniger hohen Anforderungen genügen (mindestens Klasse D). 

Geräte müssen qualifiziert und Prozesse validiert werden

Gemäß § 35 Abs. 5 ApBetrO sind die Reinraumbedingungen durch geeignete Kontrollen der Luft, kritischer Oberflächen und des Personals anhand von Partikel- und Keimzahlbestimmungen während der Herstellung in offenen Systemen zu überprüfen. Die Ergebnisse der Messungen sind zu dokumentieren und regelmäßig auf Abweichungen zu überprüfen. Trendanalysen sind durchzuführen. Bei einer Trendabweichung der Keim- und/oder Partikelzahlen sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. 

Monitoring der Druckdifferenzen

Nach DIN EN ISO 14644-3 müssen die Druckdifferenz des Reinraums zu den Personal- und Materialschleusen, eventuell vorhandenen Reinräumen anderer Reinheitsklasse sowie zur Umgebung geprüft bzw. überwacht werden. In Abhängigkeit von der Nutzung der Räume sind Druckdifferenzen von 10 – 15 Pa zwischen benachbarten Räumen einzuhalten.

Einführung eines Monitoringsystems

Die Einführung eines Monitoringsystems kann sehr unterschiedlich ablaufen. Ist es ein Bestandssystem (das z. B. durch ein Audit wegen des fehlenden Monitoringsystems „verwarnt“ wurde) oder erfolgt ein Umbau/Ausbau einer existierenden Herstellung (Prozesse sind bekannt und werden zumeist durch den Umbau weiter optimiert) oder ist es ein Neubau?  
Alle Szenarien erfordern unterschiedliche Lösungen. Eine professionelle und kompetente Beratung im Vorfeld ist hier das A und O. Oftmals werden externe Planer eingesetzt, die wiederrum Ihre eigenen Partner für die unterschiedlichen Gewerke empfehlen, mit denen sie bereits gute Erfahrungen gemacht haben. 

Unabhängig vom jeweiligen Szenario, gibt es grundsätzliche Entscheidungen, die getroffen werden müssen:

-> Welche Messgrößen und welche Anzahl an Sensoren (sowie dessen Positionen) sind erforderlich (rechtliche Grundlagen beachten, risikobasierte Betrachtung, …)?
- Sicherheitswerkbank: Partikelkonzentration?
- Sicherheitswerkbank: Strömung, Temperatur, Luftfeuchte?
- Raum: Partikelkonzentration?  
- Raum: Druck?  
- Raum: Temperatur / Luftfeuchte?  
- Kühlgeräte: Temperatur?  
- Status- oder Alarmausgänge von anderen Geräten?

-> Wie sollen Warnungen bzw. Alarme signalisiert werden?
- Ampel?
- Hupe?
- Wie/wo sollen Alarme quittiert werden?
- Messwertanzeigen im Raum?  
- Messwertanzeigen über PC / Handy / Tablett?  
- E-Mail-Weiterleitungen?  
- SMS-Weiterleitungen? 

Mit dem Hersteller bzw. Planer gilt es dann ein geeignetes Konzept, passend zum Raumplan und Herstellprozess, zu entwerfen. Zu diesem Zeitpunkt müssen Grobzeitplan, Integrationskonzept (insbesondere bei Bestands-Reinräumen) und Qualifizierungsumfang bekannt sein. Nachdem alle Details geklärt wurden, eine Benutzer- und Rechtematrix erstellt und alle IT-technischen Fragen geklärt wurden, steht einer GMP-konformen Installation und Inbetriebnahme nichts mehr im Wege.

Betrieb eines Monitoring-Systems 

Im Alltag ist es wichtig, dass der Betrieb möglichst reibungslos läuft. Das Monitoringsystem darf keine unnötigen Ressourcen binden (Personal, Arbeitszeit, …), sondern muss sich problemlos in die Herstellprozesse integrieren. Sinnvoll ist z. B. eine automatische Aktivierung der Partikelmessung, sobald die Sicherheitswerkbank in Betrieb ist. Die meisten Hersteller der Werkbänke bieten heute solche Übergabesignale an, die dann einfach ins Monitoring integriert werden können. 

Eine große Erleichterung können automatisierte Reporte darstellen. Tages-, Wochen- oder Monatsreports - ganz individuell auf die Bedürfnisse abgestimmt – sind hierfür perfekt geeignet. Chargenreports (der automatisierte Bericht einer bestimmten Charge) sind für den Herstellungsleiter bzw. die QP das richtige Werkzeug, um ein Monitoring in den Alltag zu integrieren. 

Die jährliche Wartung und Kalibrierung des Systems sollte möglichst im Rahmen einer „Wartungswoche“ gemeinsam mit den anderen technischen Geräten (RLT-Anlage, Sicherheitswerkbänke usw.) stattfinden.

An diesen Beispielen können sie sehen, dass es sehr wichtig ist, den späteren Betrieb des Systems schon bei der Planung mit einzubeziehen. Werden zur richtigen Zeit die wichtigen Dinge beachtet, steht einer Herstellung von aseptischen Produkten nichts mehr im Wege.