Forderung nach einem weltweiten Standard für Desinfektionsmittel

Table 1

Ecolab has reviewed the essential factors that need to be captured within a disinfectant efficacy test.

Für die Industrie und die Hersteller von Desinfektionsmitteln ist es an der Zeit, Richtlinien für die Bewertung von Produkten festzulegen, die für pharmazeutische Reinräume geeignet sind, sagt Tim Sandle zusammen mit Ecolab Life Sciences.

Die Aufrechterhaltung der Reinhaltung in einer pharmazeutischen Produktionsumgebung hängt vom Reinigungs- und Desinfektionsprogramm der Einrichtung ab, das die Auswahl der geeigneten Desinfektionsmittel, deren ordnungsgemäße Anwendung und eine Beurteilung ihrer Fähigkeit zur Inaktivierung oder Abtötung von Bakterien und Pilzen voraussetzt.

Desinfektionsmittel weisen eine Vielzahl von Eigenschaften auf, die das Wirkungsspektrum, die Wirkungsweise sowie die Wirksamkeit miteinschließen. Ebenso werden die Chemikalien häufig in Gruppen eingeteilt, die auf ihrer chemischen Natur, ihrem Wirkungsspektrum oder ihrer Wirkungsweise basieren. Die Wirksamkeit wird durch die Wirksamkeitsprüfung von Desinfektionsmitteln beurteilt.

Ein Problem, dem Benutzer gegenüberstehen, besteht in der großen Anzahl an unterschiedlichen (und oft widersprüchlichen) Standards zusammen mit abweichenden und oft unrealistischen Akzeptanzkriterien. Für diejenigen, die in der Pharma- und Gesundheitsbranche tätig sind, ist ein globaler Ansatz erforderlich, der auf diese Sektoren anwendbar ist.

Die Life Sciences-Abteilung von Ecolab hat einen neuen Ansatz entwickelt, um diesem Bedarf gerecht zu werden. Die wichtigsten Aspekte dieses hilfreichen Ansatzes werden in diesem Artikel erörtert.

Warum die Wirksamkeitsprüfung von Desinfektionsmitteln von Bedeutung ist

Die Eignung eines Desinfektionsmittels wird durch Leistungstests nachgewiesen, um zu zeigen, dass das Desinfektionsmittel dazu in der Lage ist, die in einem pharmazeutischen Herstellungsbereich auftretende mikrobielle Gesamtkeimzahl zu verringern. Die Hauptuntersuchungen gliedern sich in Suspensionsversuche, Oberflächentests und Feldversuche.

Der Feldversuch ist das letzte Teil des Qualifizierungspuzzles und ist hauptsächlich eine Bewertung von Umweltüberwachungsdaten. Die Suspensions- und Oberflächentests gelten im Allgemeinen als Kernstück der Wirksamkeitsprüfungen von Desinfektionsmittel.

Von diesen beiden ist der Oberflächentest der robusteste. Während für Suspensionsversuche Lieferantendaten herangezogen werden können, wird die Durchführung einer Oberflächenprüfung normalerweise von Seiten des Anwenders erwartet. Der Oberflächentest ist der von den Aufsichtsbehörden vorgeschriebene Test, wie er im Dokument PI007 des Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) festgelegt ist.

Nordamerika und Europa haben unterschiedliche Vorgehensweise und auch die Leitlinien der Berufsverbände sind nicht einheitlich. Diese Vielfalt an Vorgehensweisen sorgt für Verwirrung.

Mit dem Oberflächentest werden repräsentative Fertigungsoberflächenproben mit einer Auswahl mikrobieller Belastungsorganismen beimpft. Ein Desinfektionsmittel wird auf die beimpften Oberflächen aufgetragen und für eine vorgegebene Kontaktzeit ausgesetzt, nach der die überlebenden Organismen geborgen werden.

Die Anzahl der aus den Testproben gewonnenen ( und einem Desinfektionsmittel ausgesetzten) Belastungsorganismen wird mit der Anzahl der aus der entsprechenden Kontrollprobe gewonnenen (und keinem Desinfektionsmittel ausgesetzten) Belastungsorganismen verglichen. Ein erfolgreicher Abschluss der Validierung qualifiziert Desinfektionsmittel, dessen Verwendung bewertet wurde.

Bei der Durchführung von Oberflächenprüfungen wurde festgestellt, dass es keinen „universellen“ Ansatz für die Prüfung der Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln gibt. Es gibt Unterschiede sowohl in den Ansätzen zwischen Nordamerika und Europa als auch in den Leitlinien der Berufsverbände. Diese Vielzahl an Herangehensweisen sorgt für Verwirrung bei den Anwendern und führt auch zu ungeeigneten Prüfniveaus. Einige dieser Unterschiede werden nachstehend aufgeführt.

Globale Unterschiede bei Wirksamkeitstests

Sowohl in den GMP-Bestimmungen der EU als auch in den FDA-Bestimmungen der USA wird darauf hingewiesen, wie wichtig es ist, dass der Arzneimittelhersteller die Wirksamkeit der verwendeten Desinfektionsmittel bewertet, und es stehen verschiedene Vorgaben zur Verfügung, die den Mikrobiologen durch diesen Prozess führen.
Der Benutzer kann aus den Vorgaben des CEN (European Committee for Standardization), der AOAC (Association of Official Analytical Chemists International) oder der ASTM (American Society for Testing Materials) (Nordamerika) wählen. Oder er kann sich von einer Fachorganisation oder von nicht verbindlichen Kompendien beraten lassen, z. B. USP 40-NF35, Kapitel <1072>. Diese Normen und Richtlinien sind widersprüchlich und eignen sich nicht gänzlich für den pharmazeutischen Reinraum.

Unterschiede umfassen empfohlene Organismen (oft verschiedene Arten von Organismen); die Größe der Oberflächenprobenstücke; zulässige Inokulummengen; Testwiederherstellungsmethode; ob störende Substanzen vorhanden sind; ob physische Eingriffe erlaubt sind (Wischen); Beginn der mikrobiellen Belastungsstufen; und  Reduzierung der Protokolle (4 bis 3 Protokolle). Zusätzlich zum Standardverzeichnis der vorbereiteten Kulturen sollten auch Organismen, die aus der Einrichtung isoliert wurden, gemäß den behördlichen Anforderungen getestet werden.

Wichtig ist, anzumerken, dass diese Standards multi-industriell sind (sie beinhalten Industrien, in denen ein hohes Maß an mikrobieller Kontamination zu erwarten ist). Das Fehlen eines universellen Ansatzes führt zu Verwirrung bei den Anwendern und einem regulatorischen Durcheinander. Außerdem führt dies häufig zu dem daraus folgenden Ergebnis einer Überbestimmung der Akzeptanzkriterien.

Für die Industrie und die Hersteller von Desinfektionsmitteln ist es an der Zeit, eine neue Lösung für dieses regulatorische Problem zu finden, die für Arzneimittel geeignet ist. Ein solcher Ansatz wurde von Ecolab Life Sciences im Rahmen des Validex-Programms vorgeschlagen.

Validex: Ecolab’s Ansatz

Bei der Erstellung eines Rahmens, wie solch ein globaler Standard auszusehen hat, überprüfte Ecolab die wesentlichen Faktoren, die im Rahmen eines Desinfektionswirksamkeitstests für klassifizierte Reinräume und damit verbundene kontrollierte, aber nicht klassifizierte (CNC) Bereiche erfasst werden müssen. Die wichtigsten Faktoren sind:
-    Die verwendeten Mikroorganismen sollten diejenigen widerspiegeln, die üblicherweise aus pharmazeutischen Einrichtungen gewonnen werden
-    Die angestrebten Reduzierungen sollten den Verschmutzungsgrad widerspiegeln, der normalerweise in pharmazeutischen Einrichtungen zu beobachten ist
-    Die mit Mikroorganismen belasteten Oberflächen sollten für die Oberflächenbeschaffenheit in pharmazeutischen Reinräumen repräsentativ sein
-    Die Kontaktzeiten sollten die Betriebsbedingungen widerspiegeln
-    Anwendung mechanischer Tätigkeiten
-    Löten (Oberflächenreinheit)

Repräsentative Mikroorganismen

Die Probetafel von Organismen sollte mit Mikroorganismen besiedelt werden, die üblicherweise in pharmazeutischen Einrichtungen vorkommen. Beispiele für repräsentative Organismen, die von Ecolab für die pharmazeutische Umgebung hervorgehoben wurden, sind folgende:
•    Staphylococcus aureus
•    Staphylococcus epidermidis
•    Micrococcus luteus
•    Escherichia coli
•    Pseudomonas aeruginosa
•    Burkholderia cepacia
•    Bacillus subtilis
•    Candida albicans
•    Penicillium chrysogenum
•    Aspergillus brasiliensis

Diese Organismen spiegeln wider, was von Betreibern getragen wird, die an Wassersysteme angeschlossen oder mit dem Gerätetransfer verbunden sind oder die charakteristisch für gewöhnliche Pilze stehen. Außerdem müssen Wirksamkeitsstudien von Organismen unterstützt werden, die aus der Herstellungsumgebung isoliert wurden, insbesondere wenn sich solche Organismen von denen, die auf der obigen Liste aufgeführt sind, unterscheiden. Zu den Faktoren, die bei der Auswahl solcher Organismen zu berücksichtigen sind, gehören:
• die Gewährleistung, dass alle Prozessreinräume überprüft werden (von Klasse A bis Klasse D).
• die Überprüfung der Daten von Wassersystemen, die zum Verdünnen von Desinfektionsmitteln verwendet werden.
• die Sicherstellung, dass die Überprüfung einen ausreichend langen Zeitraum abdeckt, um Variablen wie saisonale Schwankungen zu berücksichtigen.

Solche Überprüfungen sollten regelmäßig, beispielsweise jährlich, durchgeführt werden.

Geeignete mikrobielle Proben

Bei der Zielgesamtheit sollten die Kriterien die von den Behörden empfohlenen zulässigen Höchstgehalte an Mikroorganismen widerspiegeln und gleichzeitig ausreichend hoch sein, um eine logarithmische Verringerung zu zeigen. Das höchste in einem EU-Reinraum gemäß GMP Klasse D zugelassene mikrobielle Oberflächenniveau beträgt beispielsweise 100 KBE. Unter dieser Voraussetzung ist die Verwendung eines Inokulums mit einer Million Zellen oder mehr als Anfangsprobe und die Suche nach einer Reduktion um 6 log wenig sinnvoll.

Ein weiterer Grund für die Festlegung realistischer Proben besteht darin, dass Testorganismen als gesunde Laborkulturen gezüchtet und in der logarithmischen Wachstumsphase belastet werden. Solche Organismen sind typischerweise resistenter als Organismen in der Reinraumumgebung, die häufig nicht wachsen und externen Stressfaktoren ausgesetzt sind. Daher ist es wichtig, angemessene und realistische Akzeptanzkriterien festzulegen, damit Produkte nicht unnötig oder übermäßig belastet werden. Auf dieser Grundlage sind die empfohlenen (und von Ecolab vorgeschlagenen) Proben in Tabelle 1 aufgeführt.

Die oben aufgeführten Akzeptanzkriterien entsprechen den in USP <1072> empfohlenen Kriterien.

Bei der Herstellung von mikrobiellen Kulturen sollten die Startinokula ausreichend hoch sein, um verdünnte Lösungen im Test auszugleichen und einen gewissen Verlust an Lebensfähigkeit während des Trocknens zu berücksichtigen. Ecolab empfiehlt 1,5 x 107 bis 5,0 x 107 für Bakterien; 1,5 x 106 bis 5,0 x 106 für Pilze und Bakteriensporen.

Typische Oberflächen

Vor Beginn der Validierung der Wirksamkeit des Desinfektionsmittels sollte eine umfassende Untersuchung der Materialien durchgeführt werden, einschließlich der in der Einrichtung vorhandenen Raumoberflächen (Böden, Wände, Fenster) und Geräte (Edelstahl, Acryl, Polyvinylchlorid usw.), die möglicherweise dem Desinfektionsmittel ausgesetzt werden.

In Bezug auf die Auswahl gewöhnlicher Oberflächen besteht der Ecolab-Ansatz darin, ein Grundgerüst zu erstellen, in dem den Benutzern empfohlen wird, die folgenden Faktoren zu bewerten, um Oberflächen für den ungünstigsten Fall auszuwählen:
• Hydrophobie
• Oberflächenrauheit
• Potenzial für chemische Wechselwirkungen an der Oberfläche
• Verbreitung
• Kontaminationsrisiko (z. B. bei horizontalen Oberflächen ist das Risiko höher als bei vertikalen Oberflächen; ebenfalls bei Oberflächen, die häufig berührt werden)
• Nähe zu Produkten und Bereichen, in denen kritische Aktivitäten ausgeführt werden

Davon ausgehend können übliche Oberflächenarten Folgendes beinhalten:
• Vinyl
• Aluminium
• Epoxy coated flooring
• Glass
• Stainless steel
• PVC
• Polyurethane coated walls
• Plexiglass
• Acrylic
• Polycarbonate
• Gloves

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Contact times

There is little value in evaluating disinfectants targeted to kill vegetative microorganisms with contact times for longer than 5 or 10 minutes. One reason is practical; a busy pharmaceutical facility will not be wanting to wait for 60 minutes every time a disinfectant is applied.

Another reason is scientific; given the rapid air changes found in many cleanrooms and clean air devices treated surfaces will dry quickly and no surface will remain ‘wet’ for a prolonged period, triggering the need for repeated application. Therefore, relatively short contact times should be targeted.

Mechanical action

The method of application for the most disinfectants to a surface is either by spraying and wiping or mopping (commonly described as involving ‘mechanical action’).

There are clear advantages with this since wiping can increase the efficacy of disinfection and physically removes particulates, soiling materials (and residues), and microorganisms (microorganisms that are detached from surfaces are easier to kill). The activity of wiping also ensures a controlled delivery of the disinfectant onto the surface. Therefore, the inclusion of mechanical action is an important part of the disinfectant efficacy evaluation.

Soiling

Disinfectant standards outline challenges with soiling. The application of additional soil (to create ‘dirty’ conditions) should not be necessary when evaluating disinfectants in a pharmaceutical facility since disinfectants should be being applied to clean surfaces.

Making sure a global disinfectant efficacy standard happens

With Ecolab having set out some clear, sensible and reproducible criteria for the evaluation of disinfectants for use in pharmaceutical facility cleanrooms, it is now time for industry and manufacturers of disinfectants to come together to ensure that such an approach becomes the de facto approach for the industry.

This can happen through users developing protocols along the lines recommended; having supplier recommending the revised criteria; and, most importantly, engaging with regulators to present the scientific arguments behind the approach and seeking universal acceptance of what needs to become a global standard for disinfectant efficacy testing as applied to pharmaceuticals.