11. COMPAMED Frühjahrsforum rückte die Mikrofluidik in den Fokus – ein Thema von hoher Bedeutung für die moderne Labormedizin

Das COMPAMED Frühjahrsforum hat sich als Expertentreffpunkt für Entwickler, Produzenten und Service-Partner der Medizintechnik-Industrie etabliert. Die jährliche Veranstaltung bietet bereits im Frühjahr einen Ausblick auf die COMPAMED, die international führende Marktplattform für Zulieferer der medizinischen Fertigung, die jedes Jahr vom 13. bis 16. November 2017 in Düsseldorf stattfindet. Das 11. Frühjahrsforum widmete sich am 3. Mai 2017 (in Frankfurt a. M.) der Mikrofluidik in der Medizintechnik – und zwar in drei Sitzungen zu den Themen „Allgemeine Aspekte und Konzepte“, “Herstellung von mikrofluidischen Geräten“ sowie „BioMEMS und Cell Handling“. Hintergrund: Die Medizintechnik entwickelt sich zunehmend in Richtung einer dezentralen Betreuung von Patienten. Daher müssen auch alle diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen und Geräte am „Point of Care (PoC)“ arbeiten. Dies bietet große Vorteile gegenüber der bisherigen Praxis, die Patienten zu einem Arzt zu bestellen und die Tests in einem Labor durchzuführen. So lassen sich stationäre Aufenthalte vermeiden, schnellere Ergebnisse zur spezifischen Diagnose und personalisierten Behandlung erzielen sowie Kosten im Gesundheitssystem senken.

Um diese Pluspunkte nutzen zu können, müssen Geräte zur Diagnostik und Therapie automatisiert und zuverlässig arbeiten. Proben sollten in genau definierten Mengen zur Analyse geführt, aufbereitet und getestet werden. Medikamente müssen auf das Krankheitsbild des individuellen Patienten abgestimmt und dosiert werden. In allen diesen Bereichen spielen mikrofluidische Systeme eine große Rolle. Das 11. COMPAMED Frühjahrsforum hat deshalb gezeigt, wie diese Bauteile und Systeme hergestellt und welche Materialien dazu benutzt werden, aber auch wie BioMEMS-Produkte in der Diagnostik oder der Dosierung von Medikamenten eingesetzt werden. Organisiert wird das Forum vom IVAM Fachverband für Mikrotechnik IVAM in Kooperation mit der Messe Düsseldorf.

Welche Bedeutung die Mikrofluidik bereits erlangt hat, konnte Henne van Heeren vom Unternehmen enablingMNT nachweisen. EnablingMNT (Dordrecht, Niederlande) hat sich mit Büros in Großbritannien, den Niederlanden und Deutschland auf Marketing- und Strategieunterstützung im Bereich der Micro- und Nanotechnologien (MNT) fokussiert. „Wir sehen weiterhin großes Wachstum, derzeit sind bereits 750 Firmen weltweit im Feld der Mikrofluidik aktiv“, betont van Heeren. Rund 45 neue Start-ups kommen Jahr für Jahr hinzu – auf der anderen Seite verlassen im selben Zeitraum rund 20 Firmen dieses Gebiet, werden aufgekauft oder aber müssen geschlossen werden. Spitzenadressen bei der Kommerzialisierung von Mikrofluidik sind die Universität von Kalifornien, Berkeley, Harvard und das Massachusetts Institute of Technology. In Europa gehören die University of Twente, die ETH Zürich und die University of Cambridge zur Spitzengruppe. Seit 1998 ist die Anzahl der Patente, die den Begriff `Microfluidic´ im Titel oder im Abstract führen von null auf über 1.300 pro Jahr rasant angestiegen. Bei den Materialien ist Polydimethylsiloxan, ein Polymer auf Siliziumbasis, in der universitären Forschung sehr beliebt, während die Industrie bevorzugt Cyclo-Olefin-Polymere (COP) und Cyclo-Olefin-Copolymere (COC), Glas, eine Kombination aus Glas und Silizium sowie Polymethylmethacrylat (PMMA) einsetzt. COC bzw. COP werden hauptsächlich für Einwegartikel im Bereich `Point of Care´ verwendet, Glas wird besonders für anspruchsvolle Anwendungen gewählt, also für Geräte, die oft und längere Zeit wiederverwendet werden, aber auch in Fällen, in denen höhere Drücke und Temperaturen erforderlich sind.

Speichel, Urin oder Schweiß könnten die invasive Blutprobe ersetzen

Heute basieren die meisten Gesundheitsuntersuchungen auf der Analyse von Blut, das mit invasiver Technik gewonnen wird. Im Laufe des letzten Jahrzehnts gab es einen Schritt zur Verwendung von "frei zugänglichen" Körperflüssigkeiten wie Speichel, Urin und Schweiß. Die Technologien, die zur Erhebung, Vorbereitung und Analyse dieser Proben verwendet werden, sind aber nicht genau, robust oder einfach in der Bedienung. Darüber hinaus sind die Ergebnisse, die aus diesen Flüssigkeiten gewonnen werden, nicht besonders belastbar. Im Centre Suisse d’Electronique et de Microtechnique SA (CSEM) in Landquart (Schweiz) wird vor diesem Hintergrund an der Entwicklung unterschiedlicher Sensoren für eine nicht-invasive Überwachung von Patienten geforscht, die auch in der Point of Care Diagnostik und in Geräten zum Therapie-Monitoring verwendet werden können. „Ein großer Teil unserer Arbeit konzentriert sich verschiedene Fähigkeiten des neuen Gerätes: So soll es auch untrainiertes Personal benutzen können, es soll zudem in klinisch anspruchsvollen Situationen auch bei Einzelpersonen einsetzbar sein, von denen Blutproben schwer zu erhalten wären, und es müsste  auch in abgelegenen Gebieten einsetzbar sein“, erklärt Samantha Paoletti vom CSEM.

CSEM entwickelt verschiedene Technologien, die auf einem modularen Ansatz für die Diagnostik beruhen. Er umfasst die Probenvorbereitung, also das Sammeln und die Verarbeitung von Körperflüssigkeiten mit verschiedenen Mikrofluidik-Designs, und den Nachweis von speziellen Zielmolekülen wie Elektrolyte, Proteine, Peptide, Immunglobuline oder kleine organische Komponenten (Zucker, Aminosäuren etc.). Dazu können optische, fluoreszierende oder elektrochemische Sensoren eingesetzt werden, die das CSEM entwickelt, produziert, funktionalisiert und in verschiedene kostengünstige Lösungen integriert. Zudem arbeitet das Centre an den Nachweiseinheiten, an der zugehörigen Elektronik, der Stromversorgung und der Datenübermittlung. „Unser aktuelles Portfolio besteht aus mehreren Sensoren, die z.B. Kalium- und Natriumionen, Glukose, Laktat, pH und Impedanz-Wert detektieren“, so Paoletti. CSEM hat bewiesen, dass die Sensoren in Kleidung (Wearables mit Schweißanalyse) integriert oder zur Speichel- und Urinuntersuchung eingesetzt werden können.

Kombination aus Mikrofluidik und 3D-Druck für Diabetes-Einsatz

Diabetes ist nicht nur in Deutschland eine Volkskrankheit – in der Altersgruppe zwischen 20 und 79 Jahren sind in der Bundesrepublik über 6,5 Millionen Menschen daran erkrankt. Die kontinuierliche Glukose-Konzentrationsmessung ist sowohl im Blut als auch in der Zwischenzellflüssigkeit (interstitielle Flüssigkeit) im Unterhautfettgewebe möglich, da ihr Glukosegehalt nur mit einer marginalen Zeitverzögerung dem des Blutes proportional ist. Das CIS Forschungsinstitut für Mikrosensorik in Erfurt hat durch die Kombination von Mikrofluidik und 3D-Druck eine neue Lösung zur Bestimmung des Blutzuckergehaltes entwickelt. „Das Sensor-Konzept ist allerding nicht für den Alltag von Diabetes-Patienten bestimmt, sondern soll für die Überwachung in der Intensivmedizin einen Blutzuckerwert über einen Zeitraum von sieben Tagen liefern“, sagt Dr. Jan Freitag, Forscher am CIS. Der komplette Sensor ist in einer Kalibrierungskammer untergebracht, die aus zwei Abteilungen besteht. Eine von ihnen ist mit einer Flüssigkeit von null Prozent Zuckerkonzentration gefüllt, während die zweite eine Flüssigkeit mit einem definierten Konzentrationswert enthält. Dies ermöglicht es, zunächst einen Messpunkt mit null Prozent zu speichern, um dann nach dem Öffnen der Wand zwischen den Kammern einen zweiten Messpunkt aufzuzeichnen und so eine Zweipunktkalibrierung vorzunehmen. Das gesamte System besteht aus einer miniaturisierten röhrenförmigen Messkammer mit gitterartigen Seitenwänden (Abmessungen: 25 mm Länge und 1,2 mm Durchmesser), die die Lichtquelle an der Spitze und die Schnittstelle der optischen Komponenten am Ende der Nadel enthält. Als Material kommt ein Kobalt-Chrom-Stahl zum Einsatz. Die komplexe Herstellung der Messkammer mit seiner skelettartigen Struktur erfolgt im 3D-Druck. Auf diese Weise war es durch einen selektiven Laserschmelzprozess möglich, Skelettstrukturen aus einer Metalllegierung mit physikalischen Dimensionen aufzubauen, die die Anwendung im menschlichen Körper erlauben. „Wir können gleichzeitig 250 Kanülen auf einem Futter produzieren, das spart Kosten und Zeit“, so Freitag.

Handling von Flüssigkeiten bis in den Nanoliter-Bereich

Zukünftige Labor- und Diagnoseanwendungen erfordern die Abgabe von Flüssigkeiten im Bereich von Mikro- und sogar Nanolitern. Bisherige Systeme zum Handling kleinster Volumina sind sehr oft nicht präzise genug, um diese Anforderungen zu erfüllen. Deshalb hat das Fraunhofer Institut für Fertigungstechnik und Automatisierung (IPA) unter der Bezeichnung I-DOT (Immediate Drop on Demand Technologie) eine neue Liquid Handling-Technologie entwickelt, mit der Tropfen von 2 bis 12 Nanolitern durch einen Druckimpuls erzeugt werden können. Größere Mengen werden durch die Anwendung von bis zu 400 Impulsen pro Sekunde erreicht. Die benötigten Mikro-Vorlagen für die Verteilung werden durch Mikrospritzguss hergestellt, denn durch diese Technologie ist es möglich, sehr präzise „Mikro-Wells“ in guter Qualität zu reproduzieren. Spezialist für das Micro Injection Moulding ist die MDX Devices GmbH, die sich auf die wirtschaftliche Produktion von hochpräzisen Bauteilen im Mikro- oder Präzisions-Spritzguss in kleinen Stückzahlen von validierter Qualität fokussiert hat. „Wir produzieren Prototypen, Mikro-Bauteile und  -Devices aus High Performance Kunststoffen im Mikro- und Präzisions-Spritzguss und führen auch  Add-On Prozesse durch, wie z.B. der Bedruckung oder anschließender Assemblierung in insbesondere auch kleinen Stückzahlen für die Medizintechnik, Diagnostik, Pharmaindustrie bzw. Biotechnologie sowie für die Mikro-Systemtechnik“, bestätigt Harald Grün, Geschäftsführender Gesellschafter von MDX. Das Unternehmen fertigt für die I-DOT-Technologie verschiedene Mikrotiter-Quellplatten. Die Mikro-Spritzgusstechnologie bietet bei der Produktion von hochpräzisen Bauteilen eine Reihe von Vorteilen gegenüber dem klassischen Spritzgießprozess. Dazu gehören geringes Angussvolumen, extrem kurze Zykluszeiten, gutes Füllverhalten sowie hohe Prozessfähigkeit, Reproduzierbarkeit und Wirtschaftlichkeit, da das Verfahren sehr energieeffizient ist.

Vollautomatische Isolation von Tumorzellen in einer Blutprobe

Im Projekt CTCelect, das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert wird, geht es um das Handling von ganz speziellen Zellen. Im Blut zirkulierende Tumorzellen (englisch Circulating Tumor Cells, CTCs) werden in der Krebsforschung als wichtige Informationsquelle über den Krankheitsfortschritt und mögliche Therapieansätze gesehen. Allerdings weisen sie eine extrem niedrige Konzentration im Blut auf. Im Rahmen des Clusters für individualisierte Immunintervention (Ci3) haben das Fraunhofer ICT-IMM und Partner ein mikrofluidisches Durchflusszytometer mit integriertem Einzelzelldispenser entwickelt, das Tumorzellen in einer Blutprobe vollautomatisch isolieren kann. Das erlaubt Rückschlüsse darauf, wie verschiedene Tumortypen auf eine Behandlung reagieren. Zudem können gezielt Medikamente entwickelt werden. In dem im Januar 2017 gestarteten Vorhaben geht es nun darum, den zuvor erforschten Prozess zur Anreicherung und Vereinzelung frei zirkulierender Tumorzellen an realen klinischen Proben zu validieren und zu charakterisieren. „Wir werden ein CTCelect Demonstrationsgerät mit dazugehörigen Assay aufbauen und die Nutzeranforderungen der klinischen Anwender erheben“, erklärt Projektkoordinator Dr. Michael Baßler vom ICT-IMM. Aus dem Labordemonstrator soll ein Evaluierungsdemonstrator werden. Der klinische Anwender, das Institut für Translational Skin Cancer Research am Universitätsklinikum Essen, wird das optimierte System auf Robustheit, Fehlersicherheit und Bedienerfreundlichkeit testen. „Die grundsätzliche Machbarkeit haben wir gezeigt, jetzt geht es darum, unser Laborgerät näher an den Markt zu bringen, indem wir relevante Daten für potentielle Interessenten sammeln“, erläutert Baßler. Ganz oben auf der Wunschliste steht auch, einen Käufer zu finden, der das System in den Markt einführen möchte – für diese Suche sollte die COMPAMED die ideale Plattform sein.    

Zur COMPAMED 2017 werden in den Hallen 8a und 8b des Düsseldorfer Messegeländes wieder fast 800 Aussteller aus gut 40 Nationen erwartet. Die COMPAMED findet parallel zur weltgrößten Medizinmesse MEDICA 2017 (ca. 5.000 Aussteller) statt.