Validierung von Desinfektionsmitteln

Die US-amerikanische U.S. FDA (Food and Drug Administration), die MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), die HPRA (Health Products Regulatory Authority) und die CFDA (China Food and Drug Administration) stellen regelmäßig Beobachtungen zu Validierungsstudien für Desinfektionsmittel und zu Desinfektionsverfahren mit Desinfektionsmitteln an. Laut US-amerikanischer FDA-Richtlinie für die Industrie, Sterile Drug Products produced by aseptic processing (Aseptic Processing Guide September 2004) „jeder Hersteller muss über ein formales Programm verfügen, dass die Qualifikation, Verwendung und Entsorgung von Desinfektionsmitteln reguliert.“ Im aktuellen United States Pharmacopeia, USP 37 Kapitel steht eine Leitlinie zur Auswahl, Verwendung und Qualifikation von Desinfektionsmitteln zu Verfügung.  Ohne Frage müssen Hersteller von Arzneimitteln den Nachweis erbringen, dass Raumdekontaminationsprogramme die vorgeschriebenen Grenzwerte für die Kontaminationskontrolle erfüllen und erhalten. In diesem Dokument werden Überlegungen und beste Praktiken für die Validierung von Desinfektionsmitteln, die in der Produktion von Arzneimittel verwendet werden, erörtert.

Es ist wichtig zu verstehen, dass die Validierung von Desinfektionsmitteln ein Prozess ist, der aus drei unterschiedlichen Komponenten besteht. Diese Komponenten sind: Desinfektionsqualifikationstests oder In-vitro-Studien, In-situ-Evaluationen und Umgebungsüberwachung mit Trendanalysen während routinemäßiger Operationen. In-vitro (lat. „im Glas“)-Studien sind jene, die in einem Labor oder in einer künstlichen Umgebung durchgeführt werden. Aufgrund zahlreicher Variablen, die sich auf die Leistung des Desinfektionsmittel unter den bei der Verwendung tatsächlich herrschenden Bedingungen auswirken können, ist es wichtig In-vitro-Studien durchzuführen, um die grundsätzliche Wirksamkeit eines bestimmten Produkts gegen einen bestimmten Organismus bei klar definierten Bedingungen, wie beispielsweise Konzentration und Kontaktzeit, nachzuweisen. In den meisten Ländern sind In-vitro-Tests für die Eintragung und Markteinführung eines Desinfektionsmittels oder sporiziden Produkts erforderlich. Auf dem Produktetikett sind die speziellen Organismen (z. B. American Type und Culture Collection oder ATCC-Stämme), die in diesen Studien verwendet wurden und die spezifischen Bedingungen unter denen die Tests durchgeführt wurden (z. B. Temperatur, Konzentration, Kontaktzeit, etc.), enthalten. Die für die Produktregistrierung erforderlichen Tests erfüllen üblicherweise nicht die Anforderung von Pharmaherstellern, die sich an gesetzliche Auflagen halten müssen. 

Gesetzliche Auflagen beinhalten: Nachweis der Wirksamkeit auf für tatsächliche Herstellungsoberflächen repräsentativer Baustoffe (z. B. Epoxid-Bodenbeläge, Lexan™-Polycarbonat-Vorhänge, etc.), Nachweis der Wirksamkeit gegen Umgebungsisolaten und Nachweis der Wirksamkeit bei Anwendung gemäß den Standardvorgehensweisen (SOP) z. B. Verdünnungsqualität des Wassers, Nasskontaktzeit, Verfallsdatum der Gebrauchslösung, Verschmutzungsgrad, Anwendungstechniken, etc.

Die Bedingungen und die Zusammensetzung der Oberfläche können aus mehreren Gründen unerwünschte Auswirkungen auf die Leistung von Desinfektionsmitteln haben, z. B. Reaktion mit dem Desinfektionsmittel, Porosität, etc.; Warnschreiben vom 29. Januar 2013:  „Die bei der Verifizierung der Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln auf harten Oberflächen ... verwendeten Teststreifen waren für die in Gewebeverarbeitungslaboren (TPL) und BioAdhesive-Laboren vorgefundenen Oberflächen nicht repräsentativ.  In der Studie wurde beispielsweise ___ verwendet, um Biosicherheitsschränke, Hauben mit laminarer Strömung und Tische in den Verarbeitungs- und Fertigungsbereichen zu repräsentieren.  Die Geräte bestehen jedoch aus ___. Alle Oberflächen, die in kritischen Verarbeitungs- und Fertigungsbereichen zum Einsatz kommen, wurden nicht evaluiert …“

Umgebungsisolate sind von besonderem Interesse, einfach weil sie aus einer Fertigungsumgebung stammen, die eindeutig darauf hinweist, dass sie mit einer gewissen Regelmäßigkeit in die Einrichtung eingeschleust werden und dementsprechend ein Risiko für das Produkt darstellen. Bereits seit den frühen 1990igern gilt der Anspruch an Pharmahersteller, Umgebungsisolate in Validierungsstudien miteinzubeziehen. GMP TRENDS, 15. November 1993, „Die Reinigungsmittel des Betriebs wurden nicht mit Mikroorganismen in der Umgebung validiert, die Untersuchungen zufolge als Keimbelastung in der Umgebung des Betriebs eingestuft wurden.“

Die Standardvorgehensweisen (SOP) sollten für die Präparation von Desinfektionsmitteln bestimmte Details (z. B. Konzentration der gebrauchsfertigen Lösung, Wasserqualität, Wassertemperatur, etc.), die erforderliche Nasskontaktzeit für die Oberfläche, Anwendungsgeräte und -hinweise (z. B. Wischrichtung und Raumaufteilung) sowie das Verfallsdatum der gebrauchsfertigen Verdünnung und des geöffneten Behältnisses des Desinfektionsmittels oder Sporizids enthalten. Warnschreiben der FDA vom 31. Oktober 2008: „Ihre Stellungnahme zu unserem Schreiben FDA-483 ist jedoch unzureichend, da die folgenden Punkte nicht adressiert wurden: Wirksamkeit der Lösung _____ unter der verwendeten Verdünnung, und 2) Wirksamkeit von ________ im Zeitraum der Haltbarkeit (bis zum Verfallsdatum).“

In-vitro-Tests

Kommen mehrere potenzielle Desinfektionsmittel oder Sporizide in Betracht, kann es sinnvoll sein, die In-vitro-Tests mit Suspensionsstudien zu beginnen. Grundsätzlich umfasst eine Suspensionsstudie die Exposition eines bekannten Inokulums eines spezifischen Organismus gegenüber einer bekannten Konzentration eines Desinfektionsmittels oder Sporizids, zum Beispiel in einem festgelegten Zeitraum. Diese Art der Beurteilung ermöglicht eine schnelle Aussage darüber, ob ein bestimmtes Produkt und/oder bestimmte Anwendungsbedingungen (z. B. Wasserqualität, Temperatur) gegen einen bestimmten Organismus oder eine Gruppe vom Organismus wirksam ist oder nicht. Im Anschluss an die Suspensionsstudien wird ein Vergleich der Wirksamkeit der verschiedenen Produkte die Zahl der hochwirksamen Produkte eingrenzen, die dann für weitere strengere Tests in Frage kommen, unter anderem für Studien mit Teststreifen, die Baustoffe von zu behandelnden Bereichen oder Geräten repräsentieren.

In einer Reihe von erst kürzlich veröffentlichten Warnschreiben der FDA lag der Schwerpunkt auf Studien mit Teststreifen. Insbesondere die Zulassungsbehörden äußerten Bedenken darüber, dass die Auswahl und Beschaffenheit von Baustoffe für die Repräsentation der tatsächlichen Baustoffe und der Beschaffenheit dieser Materialien in Herstellungsbereichen nicht geeignet sind.  In einem erst kürzlich veröffentlichten Warnschreiben von der FDA hieß es: „Alle Oberflächen, die in kritischen Verarbeitungs- und Herstellungsbereichen zum Einsatz kommen, wurden nicht evaluiert.“ (Warnschreiben der FDA vom 29. Januar 2013).  „Es liegt keine Evaluierung der Wirksamkeit von Reinigungs- und chemischen Reinigungsmitteln vor, die zur Eindämmung von mikrobiologischen Populationen auf circa 15 verschiedenen harten Oberflächen (z. B. Aluminium) in klassifizierten Bereichen für die Herstellung steriler Produkte verwendet wurden.“ (GMP Trends vom 1. November 2013). Bei der Entwicklung einer Testmatrix ist es wichtig, Baustoffe in Betracht zu ziehen, die den Herstellungsoberflächen und die Beschaffenheit der Oberflächen einigermaßen entsprechen. Im Idealfall würden beschädigte Oberflächen unverzüglich repariert oder ausgetauscht werden. Dies ist jedoch nicht immer der Fall und wenn beschädigte Oberflächen über einen längeren Zeitraum weiter verwendet werden müssen (z. B. bis zur nächsten planmäßigen Wartung), so sind beschädigte Oberflächen in die Teststudien mit einzubeziehen. „Die in der Studie zur Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln getesteten Materialien waren nicht für alle in einem aseptischen Verarbeitungsbereich vorkommenden Oberflächen repräsentativ.“ „Die geprüften Edelstahlteststreifen repräsentierten keine beschädigten Oberflächen.“ (Warnschreiben vom 25. Mai 2011)

Zusätzlich zu den Baustoffe und der Beschaffenheit der Teststreifen, ist die Auswahl von Umgebungsisolaten für Tests ausschlaggebend. Die Auswahl sollte Organismen einbeziehen, die am häufigsten von Fertigungsoberflächen und Personal (z. B. grammpositive und -negative Bakterien) isoliert werden, sowie Organismen mit bekannter Resistenz gegenüber Dekontamination oder anderweitigen extremen Bedingungen (z. B. Sporenbildner, Schimmel), und Organismen, die über bekannte Vektoren in den Bereich getragen werden, wie beispielsweise Rohmaterialien. Falls die Einrichtung neu ist und noch keine signifikante Menge an Isolaten gesammelt werden konnte, kann der Einbezug eines breiten Spektrums von Organismen aus ATCC beispielsweise in Betracht gezogen werden. 

Zusätzlich zu Baumaterialien (MOC) und der Isolatauswahl werden Zulassungsbehörden andere Aspekte der In-vitro-Arbeit untersuchen, darunter Log-Reduktionsziele und -Ergebnisse, Rückgewinnungs- und Neutralisationsstudien und Kontrollen.  In einem erst kürzlich veröffentlichten Warnschreiben von der FDA hieß es: „Ihre Desinfektionsmittelqualifikation für (b)(4) und (b)(4) Bi-Sporendesinfektionsmittel belegt, dass die Log-Reduktionskriterien (Bakterien ≥ 4, Pilze ≥ 3) bei Exposition gegenüber mehreren Organismen auf verschiedenen Oberflächen nicht erfüllt wurden.“ (Warnschreiben der FDA vom 7. Oktober 2011). „Es ist nicht sicher, ob das Desinfektionsmittel ____ gegen Schimmel wirksam ist, da es Ihre in der „Studie zur Validierung und Wirksamkeit von ___ durch die Oberflächentestmethode“ vom Dezember 2001 aufgestellten Abnahmekriterien nicht erfüllt.“ (Warnschreiben der FDA vom 24. Mai 2007)

Das Studiendesign und die Methode, die für In-vitro-Tests für Desinfektionsmittel durch einen Pharmahersteller verwendet werden, müssen sorgfältig geplant und für die Zulassungsbehörden wissenschaftlich nachvollziehbar sein. USP liefert wenig Anleitung zur Durchführungsweise dieser Studien. Obgleich USP auf AOAC (Association of Official Analytical Chemists)-Methoden verweist, sind diese nicht unbedingt für die Qualifizierung eines Desinfektionsmittels für den Einsatz in einer pharmazeutischen Einrichtung geeignet. Darüber hinaus erfordern einige AOAC-Tests, wie beispielsweise die Methode für Anwendungslösungen, außerordentliche Kenntnisse, da sie sehr stark von der Technik abhängig und oft schwierig durchzuführen sind. Leider gibt es die perfekte Testmethode nicht. Es gibt jedoch mehrere veröffentlichte Methoden, die gute allgemeine Informationen zur Durchführung dieser Studien aufweisen und für die Verwendung in Qualifikationstests für Desinfektionsmittel abgeändert und angepasst werden können. Beispiele hierfür sind der Quantitativer Keimträgertest (Quantitative Carrier Test, QCT) ASTM E2197-02 (American Society for Testing and Materials) und die europäische Norm EN13697. Für diese Methoden werden Edelstahlscheiben (andere Oberflächen können übernommen werden) mit dem schädlichen Mikroorganismus beimpft, der mit Desinfektionsmittel und anschließend durch Neutralisation und Quantifizierung der Überlebenden behandelt wird, um eine Aussage über die Aktivität des Produkts treffen zu können.  

In-situ-Tests

In-situ-Tests zeigen ob das Desinfektionsmittel oder Sporizid in Verbindung mit Präparationsverfahren und Anwendungsverfahren, die von der Einrichtung und den Mitarbeitern eingesetzt werden, das für die Produktion des Zielprodukts als notwendig erachtete mikrobielle Milieu aufrecht erhalten kann. Die Wirksamkeit des Desinfektionsprogramms wird anhand der Evaluierung von Umgebungsüberwachungsdaten sowohl über längere Zeit als auch während  „Worst-case“ Sanierungsvorgängen ermittelt. Viele Betriebe vergleichen beispielsweise Umgebungsdaten vor und nach der Dekontamination, nach Schließung für vorbeugende Wartungsmaßnahmen und wenn der Raum eine verhältnismäßig hohe Umgebungskontamination aufweist. Es ist sehr wichtig und dass die für die Dekontamination der Bereiche verwendeten Verfahren während der In-situ-Evaluierung den niedergeschriebenen Standardvorgehensweisen (SOP) entsprechen, wie dies wie aus der Rückantwort der Zulassungsbehörde hervorging: „Es existieren nicht genügend Niederschriften von Verfahren, die Verantwortungsbereiche definieren, Reinigungspläne enthalten und die für die Reinigung zu verwendenden Methoden, Geräte und Materialien ausführlich beschreiben. Ferner bedeutet dies, dass Ihr Betrieb keine niedergeschriebenen und zugelassenen Verfahren zur Reinigung/Desinfektion von Geräten und Materialien führt.“ (FDA 483, 11. Juni 2013). Ohne Zweifel muss das Personal, das für die Durchführung dieser Aufgaben zuständig ist, umfassend geschult sein und eine Aufsichtsfunktion ausführen. Ein Nichtvorhandensein und/oder Nichtbeachten von dokumentierten Verfahren, Probleme mit der Reinigung, Desinfektion und Wartung und das fehlende Durchführen von umfassenden Schulungen sind nebst anderer die häufigsten FDA 483-Beanstandungen.

USP 1072 bietet einen allgemeinen Leitfaden für In-situ-Tests, „um die Wirksamkeit eines Desinfektionsmittels innerhalb einer Pharmazeutischen Herstellungsumgebung festzustellen, kann es u. U. erforderlich sein, folgende Tests durchzuführen … einen statistischen Vergleich der Häufigkeit der Isolation und der Anzahl an Mikroorganismen, die vor und nach der Implementierung eines neuen Desinfektionsmittels isoliert wurden.“ Ferner heißt es im FDA Aseptic Processing Guide von 2004, dass „die Wirksamkeit dieser Reinigungsverfahren anhand ihrer Fähigkeit zu bemessen, potenzielle Verunreinigungen hinreichend von Oberflächen zu entfernen (d. h. mithilfe von vor und nach der Reinigung gewonnenen Proben).“ Es ist klar, dass zum Nachweis der Desinfektionsmittelleistung die Evaluierung von Oberflächen für den Vergleich des Kontaminationsgrads vor und nach der Reinigung oder Desinfektionsbehandlung eine Voraussetzung darstellt. 

Umgebungsüberwachung und Trendanalyse

Praktiken zur Umgebungsüberwachung, einschließlich Häufigkeit, Ort und Anzahl der Proben pro Probennahme, sollten auf den besten erhältlichen Leitliniendokumenten und einer gültigen wissenschaftlichen Ansatz beruhen, die sich für die Art des in der Herstellung befindlichen Produkts eignen. Unabhängig davon sind Umgebungsüberwachungsdaten eines einzigen Tages nur eine Momentaufnahme und reichen allein nicht aus, um daraus nützliche und sinnvolle Aussagen über den Zustand der Kontrolle eines Fertigungsbereichs zu ziehen. Die fortlaufende Umgebungsüberwachung (mit Datentrendanalyse) ist eine weitere Bestätigung für die Effektivität eines ganzheitlichen Kontaminationskontrollprogramms. Es wird empfohlen, die genaue Spezies aller erkannter Organismen zu identifizieren und die Organismen für zukünftige In-vitro-Studien aufzubewahren. Die Daten sollten in regelmäßigen Abständen auf negative Trends überprüft werden; einmal im Monat ist dabei die gängige Praxis. Zudem müssen Kriterien für die Identifizierung eines negativen Trends ausgearbeitet werden. „Die Verfahren definieren nicht, wie Daten in (b) (4) Trendberichten dargestellt werden, die generiert wurden durch … Die Untersuchungen umfassten Umgebungsdaten für den aseptischen Bereich, der für die Trends geprüft wird. Es gibt jedoch kein Verfahren, das die Suchkriterien für die Trendanalyse definiert. Während der Untersuchungen wurde keine Evaluierung von Umgebungsüberwachungsdaten für Ablageflächen innerhalb des aseptischen Kernbereichs durchgeführt.“ FDA 483 1. März 2013. 

Zusammenfassung

Der Prozess zur Validierung von Desinfektionsmitteln umfasst In-vitro-Studien, in denen Desinfektionsmittel oder Sporizide unter hoch kontrollierten Bedingungen evaluiert werden können; In-situ-Evaluierungen, die den Nachweis für die Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln oder Sporiziden unter tatsächlichen Bedingungen (üblicher Weise unter Bedingungen mit Annahme des Worst-Case durchgeführt) erbringen; und regelmäßige Umgebungsüberwachung mit Trendanalysen und der Beurteilung negativer Trends. Es gibt zwar keine einheitlichen gesetzlichen Vorschriften oder Empfehlungen, die eine Vorlage für die Entwicklung einer Validierungsstudie für Desinfektionsmittel liefern, doch es gibt zahlreiche Dokumente und Referenzen, darunter die FDA 483 Untersuchungs- und Warnschreiben, die beide die Tücken aufzeigen und handfeste Beiträge zum Studiendesign liefern. 

Literaturangaben

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- United States Pharmacopeia Convention, United States Pharmacopeia and National Formulary, (USP 37-NF 32). Supplement 2,2014. Rockville, MD; General Chapter Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments.
- MHRA, Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors. January 2 2014: 74-85.
- European Standard, EN 13697. Chemical disinfectants and antiseptics – Quantitative non-porous surface test for the evaluation of bactericidal and/or fungicidal activity of chemical disinfectants used in food, industrial, domestic, and institutional areas – Test method and requirements without mechanical action (phase 2/step 2). August 2001.
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- ASTM International, ASTM E2197-11 Standard Quantitative Disk Carrier Test Method for Determining The Bactericidal, Virucidal, Fungicidal, Mycobactericidal and Sporicidal Activities of Liquid Germicides. West Conshohocken, PA 2011.

Autoren

Carol A. Bartnett ist wissenschaftlicher Leiter in im R&D Microbiology Laboratory bei der STERIS Corporation. Sie hat über 25 Jahre Erfahrung als Mikrobiologin in der FDA-regulierten Pharma- und Medizinprodukteindustrie.  Ihr Fachwissen umfasst die USP-Prüfung von Pharmazeutika, Laborverfahren zur Qualitätskontrolle/Qualitätssicherung, Wirksamkeitstests für Desinfektionsmittel und die Kontaminationskontrolle in kritischen Umgebungen. Frau Bartnett hat einen B.S. in Mikrobiologie und ist eine NRCM-registrierte mikrobiologische Spezialistin für die kommerzielle und industrielle Mikrobiologie - Pharmazeutika/Medizinprodukte/Kosmetika. 

Jim Polarine, Jr., ist Manager im technischen Kundendienst bei der STERIS Corporation. Er arbeitet seit über vierzehn Jahren bei STERIS Corporation. Seine derzeitiger technischer Schwerpunkt liegt auf der mikrobiellen Kontrolle in Reinräumen und anderen kritischen Umgebungen. Er hat Vorträge in Nordamerika, Europa, Asien und Lateinamerika zu Themen bzgl. der Reinigung und Desinfektion in Reinräumen gehalten.  Herr Polarine ist regelmäßiger Vortragender auf Konferenzen der Industrie und hat mehrere Buchkapitel und Artikel zur Reinigung und Desinfektion sowie Kontaminations-kontrolle veröffentlicht. Er engagiert sich für die PDA-Arbeitsgruppe für Reinigung und Desinfektion und für die PDA-Arbeitsgruppe für mikrobielle Abweichungen, und er ist dort Koautor für technische Berichte. Darüber hinaus engagiert er sich für das IEST Special Topics Committee für Reinigung und Desinfektion und ist Mitglied der Fakultät für parenterale Medikation an der University of Tennessee. Herr Polarine absolvierte sein Studium an der University of Illinois mit einem Master of Arts in Biologie, und er ist Mitglied bei der PDA, SIMB, ISPE, IEST, ASM, ASTM, AAAS, AOAC und ACS. 

Elaine Kopis Sartain ist Senior Director im Bereich Global Marketing und Technical Services für die Life Sciences Abteilung der STERIS Corporation (Hersteller von Geräten und Produkten zur Kontaminationskontrolle und -prävention). In dieser Position liegt ihr Schwerpunkt auf der mikrobiellen Kontrolle in Reinräumen und anderen kritischen Umgebungen sowie auf der Auswahl und Validierung von CIP-Reinigungsmitteln. Elaine ist Ansprechpartnerin für STERIS-Kunden hinsichtlich der Auswahl und Anwendung von Desinfektions- und Reinigungsmitteln und sie bietet zudem Schulungen und Literatur an. Elaine hat Vorträge zur mikrobiellen Kontrolle in Reinräumen in ganz Nordamerika, Europa und Asien gehalten und zahlreiche Artikel zu Themen bzgl. der Kontaminationskontrolle verfasst. Elaine ist Mitglied bei der Association of Official Analytical Chemists, der American Chemical Society, dem Institute of Environmental Sciences and Technology und der Parenteral Drug Association. Sie hat einen B.S. in Chemie von der Southern Illinois University.

David J. Shields arbeitet seit fünf Jahren bei Biotest Laboratories, Inc., einer Tochtergesellschaft der STERIS Corporation, und verfügt über mehr als zehn Jahre Erfahrung in der Laborbranche. Derzeit ist er Laborleiter und Biosicherheitsbeauftragter mit dem Schwerpunkt auf die Qualifikation der Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln, die Reinigung von wiederverwendbaren Produkten sowie auf Methoden- und Prozessentwicklung und -validierung. Er ist leitender Auditor für die Norm ISO 13485. Dave hat einen B.A. in Biologie und einen M.S. in Management.