Grundlagen der Gestaltung von CIP-Geräten (CIP = Cleaning in Place = Reinigung vor Ort), die in GMP-regulierten Branchen eingesetzt werden

Abbildung 1: Vereinfachtes Schema einer CIP-Einrichtung, die an ein Prozessgefäß angeschlossen ist.

Abbildung 2: Vereinfachtes Schema eines CIP-Systems, das in ein Prozessgefäß integriert ist.

Abbildung 3: Empfohlene Ausrichtung des Totarms, um Luftblasen und den Einschluss von Verschmutzungen und Verunreinigungen zu vermeiden.

Abbildung 4: Geschwindigkeitsprofile für Strömung in einer rohrförmigen Leitung.

Figure 1: Simplified scheme of a CIP skid connected to a manufacturing vessel.

Figure 2: Simplified scheme of a CIP system embedded into the manufacturing vessel.

Figure 3: Recommended dead leg orientation to minimize bubbles, soil and debris entrapment.

Figure 4: Velocity profiles for flow in a tubular pipe.

In der heutigen pharmazeutischen, biopharmazeutischen, kosmetischen und Medizingeräte-Industrie werden unterschiedlichste Methoden zum Reinigen von Prozessanlagen verwendet. Zu den Reinigungsverfahren zählen u. a. die Reinigung mit Handtüchern und Bürsten oder der Einsatz von Sprühpistolen, Waschautomaten und CIP-Systemen. Diese Verfahren unterscheiden sich im Wesentlichen durch den mechanischen Vorgang, der auf den Oberflächen angewendet wird, sowie durch den Umfang an Bedienpersonal, das dafür nötig ist.

Obwohl viele dieser validierten Reinigungsverfahren von den Arzneimittelbehörden weltweit akzeptiert sind, stellen eine beträchtliche Anzahl von Unternehmen ihre vorhandenen Reinigungsvorgänge auf CIP-Systeme um. Es gibt drei Gründe für diese Umstellung: CIP-Systeme sind wirksam, konstant und zuverlässig.

In der Nahrungsmittelindustrie werden CIP-Systeme bereits seit vielen Jahrzehnten eingesetzt. Ihre Wirksamkeit wurde in dieser gewerblichen Anwendung belegt lange bevor diese Systeme bei Pharmaunternehmen eingeführt wurden [1, 2]. Die Reinigungsleistung ist konstant, da nur wenige Eingriffe seitens des Bedieners erforderlich sind, die Wahrscheinlichkeit eines Fehlers durch einen Menschen gesenkt wird und eine ständige Steuerung von kritischen Parametern erfolgt. Aus diesen und anderen Gründen ist der Einsatz von CIP-Systemen zu einem Standardverfahren geworden, gerade auch in GMP-regulierten Einrichtungen.

Die zentrale Aufgabe eines CIP-Systems besteht darin, die gewünschte Sauberkeit ohne Demontage der Prozessanlagen zu erzielen. Im Allgemeinen erfolgt die CIP-Reinigung durch Zirkulation von Reinigungslösungen durch Rohre, Pumpen, Ventile und Sprühgeräte, die das Reinigungsmittel über die Oberflächenbereiche des Geräts verteilen. Zum Reinigungsvorgang können Schritte wie das Vorbereiten der Reinigungslösung auf eine zuvor festgelegte Konzentration, das Aufheizen der Reinigungslösung, das Zirkulieren der Reinigungs- und Klarspüllösungen durch alle Geräteflächen und schließlich das Trocknen auf den gewünschten Trocknungsgrad gehören.

Vorteile und Herausforderungen der CIP-Reinigung

CIP-Systeme können kritische Parameter, die in automatisierten Reinigungsvorgängen eingesetzt werden, steuern, überwachen und dokumentieren. Üblicherweise bestimmen Parameter wie time (Zeit), action (Maßnahme), detergent concentration (Reinigungsmittelkonzentration) und temperature (Temperatur) (TACT) die bei einem Vorgang erreichte Sauberkeit. Die Steuerung dieser Parameter führt wirksam zu einer zuverlässigen Reinigungsleistung der Reinigungsmittel. Darüber hinaus wird in einem CIP-Prozess die Zyklusdokumentation, die entscheidend für die Prozessvalidierung und Produktchargen-freigabe ist, automatisch generiert.

Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass Reinigungsparameter bei Verwendung eines CIP-Systems leichter optimiert werden können. Ein CIP-Prozess gestattet dem Benutzer die Festlegung aggressiverer TACT-Parameter als solche, die bei anderen Reinigungsverfahren möglich sind, wo Eingriffe noch per Hand ausgeführt werden. Beispielsweise können statt der Neutralreiniger, die für manuelle Reinigungsanwendungen sicherer sind, alkalische oder säurehaltige Rezepturen verwendet werden. Es können auch höhere Konzentrationen und Temperaturen angewandt werden, um eine wirksamere Reinigung zu erzielen.

Darüber hinaus bieten CIP-Systeme auch Vorteile für den Bediener und die Prozesssicherheit. Können z. B. Prozessanlagen gereinigt werden, ohne sie dafür zerlegen zu müssen, wird die Gefahrenaussetzung des Bedieners gegenüber potenten Arzneimittelrückständen und Gefahrstoff-Reinigungsmitteln gemindert. Auch wird das Risiko geringer, dass Prozessanlagen beschädigt werden, da die Montage und Demontage der Anlagen menschlichen Fehlern unterliegt. Wenn diese Arbeitsgänge nicht ordnungsgemäß ausgeführt werden, kann dies zu einer Fehlfunktion oder zu ernsthaften Beschädigungen der Anlagen führen. Außerdem könnte es durch den Einsatz von CIP-Systemen unnötig werden, dass Mitarbeiter in das Innere des Kessels kriechen, um scharfe Teile wie Rührwerkmesser oder schwer zu reinigende Orte zu säubern. So wird das zusätzliche Risiko von Verletzungen bei Personen gemindert.

Obwohl die Nachteile von CIP-Systemen minimal sind, ist bei einigen Firmen immer noch viel Widerstand spürbar, was die Einführung der CIP-Technologie angeht. Einer der häufigsten Gründe dafür ist die physische Einschränkung ihrer Prozessanlagen. Nicht alle Produktionsanlagen können komplett vor Ort gereinigt werden, ohne dass Modifikationen an der Technik vollzogen werden. Und selbst mit den entsprechenden Modifikationen sind unter Umständen einige nicht „vor Ort“ bezogene Reinigungen erforderlich, Zeit und Kosten spielen ebenso eine Rolle; eine CIP-Anlage muss ein Qualifizierungsverfahren durchlaufen, eine zeitraubende und Ressourcen verzehrende Aufgabe. Darüber hinaus kann die erforderliche Software und Hardware komplex sein und muss eventuell für jeden Prozess kundenspezifisch angepasst werden. Es gibt keine Lösung, die überall anwendbar ist. Infolgedessen ist für ein CIP-System eine Erstinvestition des Projektkapitals in den Erwerb, die Installation und die Qualifizierung der Anlage erforderlich, bevor es in einer GMP-regulierten Umgebung betrieben werden kann [3].

Entscheidet sich ein Betrieb, eine Investition in ein CIP-System zu tätigen, helfen ihm diese Gestaltungsrichtlinien, seine betriebliche Effektivität und die Wirksamkeit der Reinigung zu optimieren.

CIP- und CIP-fähige Anlagen

Ein CIP-System enthält Anlagen und/oder Komponenten, die zur Durchführung einer Vor-Ort-Reinigung verwendet werden. Diese Systeme können voll oder teilweise automatisiert werden, um Eingriffe seitens des Bedieners zu minimieren. Es kann sich um feststehende Installationen oder um portable Systeme handeln, die zur Reinigung mehrerer Anlagenteile in derselben Fertigungsstraße dienen. In Abbildung 1 ist ein Beispiel für eine fest installierte CIP-Einrichtung zu sehen, die an eine Produktionsanlage angeschlossen ist. CIP-Systeme können auch konzeptionell und bautechnisch in die eigentliche Anlage integriert werden. In Abbildung 2 ist ein großes Gefäß zu sehen, das alle erforderlichen Komponenten zur Durchführung einer Reinigung ohne den Einsatz einer separaten CIP-Anlage beinhaltet. Alle Reinigungsschritte, insbesondere die Vorbereitung und Erwärmung der Reinigungslösung, werden im selben Prozessgefäß ausgeführt.

Baumaterial

Für GMP-Anlagen zu verwendende Werkstoffe müssen einfach zu reinigen sein, Korrosionsschutz bieten und nicht reaktiv mit Bedingungen des Produktions- oder Reinigungsprozesses sein. Die Oberflächen müssen ein glattes Äußeres haben und ordnungsgemäß unter Verwendung von Werkstoffen gefertigt worden sein, die sich für den Prozess eignen. Die Prozessanlage besteht hauptsächlich aus Edelstahl (Kategorie 304 bzw. 316) und zusätzlich aus Glas-, Hastelloy- oder gleichwertigen korrosionsbeständigen Werkstoffen. Die Dichtungen und Verschlüsse werden aus Kunststoffen und Elastomeren gefertigt, die sich für den beabsichtigten Anwendungsbereich eignen.

Um sie optimal reinigen zu können, dürfen die Oberflächen keine Kratzer, Risse, Einätzungen und andere Fehler aufweisen. Polierte Oberflächen mit einer Rauigkeit von ≤ 1,6 µm wurden speziell für die biotechnologische Industrie vorgegeben, um die Reinigung zu erleichtern [4]; nichtsdestotrotz geht aus neueren Studien hervor, dass die Reinigungsfähigkeit von Oberflächen am meisten durch Oberflächendefekte und nicht durch Oberflächenrauigkeit beeinflusst wird [5].

Leitungssystem und Prozessanschlüsse

Schweißungen werden vorzugsweise zum Anschluss von Leitungssystemen verwendet, die zum Transport von Produkt- und Auftragsreinigungslösungen dienen. Eine fachgerecht erfolgte Schweißung weist keine übermäßigen Risse, Vertiefungen, Fehlausrichtungen oder sonstigen Verformungen der Oberfläche auf, die später zur Korrosion des Bauteils beitragen könnten. Bei nicht dauerhaften Verbindungen, die zu Wartungszwecken oder mehrere Prozesse erfordernden Umgestaltungen genutzt werden, sind Clamp-Anschlüsse, die man aus Sanitärinstallationen kennt, allgemein akzeptierte Verbindungstechniken, um zwei ähnliche Endstücke mit einem in der Mitte befindlichen Elastomerdichtring miteinander zu verbinden. Für Hochdruck-Anwendungen sind bereits Varianten dieser Clamp-Anschlüsse entwickelt worden. Flansch- und Exzenterverbindungen müssen vermieden werden, da das Dichtungsmaterial möglicherweise nicht richtig aufliegt und sich Ablagerungen im Dichtungsbereich ansammeln können.

Membran- und Quetschventile sind die am häufigsten empfohlenen Lösungen und werden im Sanitärgewerbe auch als angemessen angesehen. Bei anderen Ventilarten (Kugelventile, Absperrhähne und Schmetterlingsventil) kann das Risiko einer Kontamination bestehen, weil sich Verschmutzungen und Verunreinigungen in den Spindeldichtungen und Ritzen sammeln, sodass sie schwierig vor Ort zu reinigen sind. Kugelventile, die bei der Produktion von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden, befinden sich in der Regel am Boden von großen Gefäßen, da sie hohen Drücken standhalten können. Bei der Installation eines Kugelventils muss das Prozessreinigungsverfahren spezifische Anweisungen enthalten, die die Zerlegung und die Sichtkontrolle des Kugelventils nach Abschluss der CIP-Reinigung beschreiben. Weitere Schritte der manuellen Reinigung und eine Probenentnahme zwecks Prüfung auf Sauberkeit können ebenfalls erforderlich sein.

Totarme, Schlauchklemmen und Pumpen

Totarme sind Bereiche in einem Leitungssystem, in denen Flüssigkeiten oder Gase stocken können und in denen Wasser während des Spülens nicht umgewälzt wird. Aus nachvollziehbaren Gründen sollten Totarme in CIP-Leitungen reduziert oder, wenn möglich, vermieden werden. Keime und Verschmutzungen werden in Totarmrohrlängen und -vertiefungen bei den Durchspül- und Entkeimungsvorgängen förmlich „geschützt“ und können nach einer gewissen Zeit das Leitungssystem rekontaminieren. Totzweige in der Prozessverrohrung sind nicht annehmbar, sofern sie nicht mit physikalischen Mitteln untersucht und Proben entnommen werden können, um sie auf Sauberkeit zu überprüfen. Zweige und/oder T-Stücke für die Prozesstechnik müssen waagerecht positioniert werden. Ihre Länge darf das 1,5-fache des Rohrdurchmessers nicht überschreiten. In Abbildung 3 ist ein Totarm mit der empfohlenen Ausrichtung zu sehen.

Das Leitungssystem wird wirksam gereinigt, indem die Reinigungslösung mit einer Durchflussrate zirkuliert, bei der sich turbulente Strömungsverhältnisse entwickeln. Im Allgemeinen sind CIP-Durchflussraten sehr viel höher als Flussraten, die bei Produktionsprozessen verwendet werden. Ein Parameter (die sogenannte Reynolds-Zahl, Re) wird verwendet, um zu bestimmen, ob eine Strömung laminar oder turbulent ist. Diese dimensionslose Kennzahl beschreibt das erwartete Strömungsgeschwindigkeitsprofil für eine Flüssigkeit, die unter bestimmten Sollparametern strömt. Für eine Flüssigkeit, die in einem Rohrleitungssystem fließt, kann Re wie folgt berechnet werden:

Re = DρV/µ                   

Hierin stehen D für den Rohrdurchmesser, ρ für die Dichte des Fluids, V für die charakteristische Strömungsgeschwindigkeit des Fluids und µ für die Viskosität des Fluids. Re-Zahlen über 4000 führen zu Turbulenzen, die zu willkürlichen Wirbeln, Strudeln und anderen strömungsmechanischen Instabilitäten führen, die dazu beitragen, mechanische Wirkungen auf die Rohrwandungen zu entfalten [6]. Willkürliche Wirbel sind besser als die sanfte und konstante Bewegung des Fluids, da sie ein Durchmischen fördern und helfen, die erneute Ablagerung von Prozessverunreinigungen zu beseitigen (Abbildung 4). Die meisten Konstrukteure eines CIP-Systems würden eine Strömungsgeschwindigkeit des Fluids von ca. 1,5 Metern pro Sekunde für wasserbasierte Lösungen empfehlen, um Gase zu verdrängen, Totarme zu durchdringen und vertikale, nach unten führende Verrohrungen zu füllen.

Für horizontale Abluftkanäle ist ein Gefälle von 0,5 cm bis 1 cm pro Meter Verrohrung vorzusehen. Die Neigung muss in Richtung der Entleerungsstellen erfolgen.

Die Pumpen müssen innerhalb des Rohrleitungssystems gereinigt werden. Sollte eine Pumpe nicht für den Betrieb im CIP-Kreislauf erforderlich sein, kann die Strömung über einen Bypass umgelenkt werden. Im Allgemeinen definieren die hygienischen Eigenschaften einer Pumpe die Werkstoffe für ihren Pumpenraum und ihre Dichtstellen. Von einigen Ausnahmen abgesehen enthalten Pumpen in der Regel einen Dichtungsmechanismus auf der rotierenden Welle. Die meisten Hygienepumpen verfügen über Dichtungsmechanismen außerhalb des Bereichs, der mit dem Produkt in Berührung kommt, wobei die Elastomere minimal dem Produkt und der Reinigungslösung ausgesetzt sind.

Tanks, Komponenten im Geräteinneren und weitere Geräte

Arzneimittel können in den unterschiedlichsten Gefäßen verarbeitet werden, die alle verschiedene Formen, Größen und Konfigurationen besitzen. Wenn sie vor Ort gereinigt werden sollen, müssen die Prozesstanks eine Kegelkuppel haben sowie einen Boden, der ein Ablassen der Flüssigkeit ermöglicht. Flache Böden, die in pharmazeutischen Anwendungen selten eingesetzt werden, müssen über Boden- oder seitliche Auslauföffnungen verfügen. Wenn seitliche Auslauföffnungen verwendet werden, müssen sich diese unterhalb der Seitenwandung befinden, und der Tank muss ein Gefälle in Richtung des Ablaufs aufweisen. Um gute Resultate zu erzielen, muss das Gefäß Flüssigkeit mit derselben Rate ablassen wie es Flüssigkeit einlässt. Diese Grundsätze müssen in gleicher Weise für CIP-Tanks befolgt werden.

Für die untere Austrittsdüse eines Gefäßes ist in der Regel eine Rotationsbremse erforderlich, um das Wirbeln (Vortexen) der Strömung zu verhindern. Am gängigsten sind hierfür Unterbrecher im Disc- oder X-Type. Beide sind einfach vor Ort zu reinigen.

Für das Düsendesign müssen dieselben Leitlinien der sanitären Industrie gelten, die zuvor für den Rohrleitungsbau erörtert wurden. Das Länge-zu-Durchmesser-Verhältnis muss sich im Bereich des 1,5-fachen befinden, und die Düse sollte vorzugsweise oben auf dem Gefäß positioniert werden. Druckentlastungseinrichtungen wie Berstscheiben sind beispielsweise einfacher zu reinigen, wenn sie direkt auf der Düse montiert sind und nicht auf einem Strahlrohr. Die Tankisolierung kann das Düsendesign beeinflussen, u. U. ist eine konisch zulaufende Düsenbohrung erforderlich. Die seitlichen Anschlüsse müssen ein Gefälle in Richtung der Entleerungsstelle aufweisen.

Sprühgeräte

Tanks werden wirksam gereinigt, indem Reinigungslösungen mithilfe von Sprühgeräten verteilt werden. Verschiedene Formate dieser Geräte sind verfügbar. Dazu zählen unter anderem statische Geräte wie Sprühkugeln, Sprührohre und Sprühperlen. Aber auch dynamische Geräte, die sich um mehrere Achsen drehen können, sind erhältlich. Sprühgeräte können große Oberflächenbereiche in Gefäßen, Einfülltrichtern, Entlüftungsleitungen und Rohren mit einem Durchmesser über 20 cm abdecken. In Gefäßen lenken statische Sprühgeräte die Lösung bis in die obere Kuppel, von wo aus sie in Kaskaden bahnen förmig bis hinunter gelangt. Im Vergleich dazu arbeiten dynamische Sprühgeräte bei relativ hohen Drücken und können in verschiedenen Winkeln rotieren, um die Oberflächen zu beaufschlagen.

Alle CIP-Sprühgeräte müssen Auslauföffnungen enthalten, die ein Selbstreinigen der Geräte zulassen. Es empfiehlt sich, durch regelmäßige Inspektionen sicherzustellen, dass sich die Sprühöffnungen nicht durch Partikel und Verunreinigungen zusetzen, die den Auftrag und den Druck des Sprühnebels beeinträchtigen.

Die für den richtigen Sprüh- und Kaskadeneffekt erforderliche Durchflussrate wurde bestimmt und liegt bei 31,1 l/min pro Meter des Gefäßumfangs in einem vertikalen Tank und bei 10,2 l/min pro Quadratmeter der Oberfläche in einem horizontalen Tank. Ablenkplatten, Tauchrohre, Düsen oder Rührwerke in einem Tank stellen eine zusätzliche Herausforderung für den Reinigungsprozess dar, weil sie verhindern, dass die eingesprühte Flüssigkeit die entlegenste Seite der Gefäßwandungen erreicht. Bei Anwesenheit dieser mechanischen Komponenten können zusätzliche Sprühgeräte erforderlich sein, um Vorsprünge und „Schattenzonen“ zu erreichen.

Unterschiedlichste Rührwerke sind für jeden Bedarf im Produktionsprozess erhältlich und auswählbar. Rührwerke mit geneigten Blättern können mithilfe der Tanksprühgeräte gereinigt werden. Für andere Rührwerke wie Rushton-Impeller, die in biopharmazeutischen Prozessen eingesetzt werden, können unterhalb des Impellers Sprühgeräte erforderlich sein, um eine gründliche Reinigung sicherzustellen. Andere Optionen zur Reinigung der Rührflügel bieten sich im Eintauchen der Geräte in die Reinigungslösung und im Installieren einer mechanischen Umwälzung, um die Schmutzentfernung zu vereinfachen.

Am effektivsten werden Entlüftungsleitungen, Kondensatoren, Einlauftrichter/Ausschleusrutschen und alle sonstigen Formen weiterer Geräte gereinigt, indem der direkte Auftrag der CIP-Lösung aus einem Sprühgerät erfolgt. Zerstäuber, die an permanenten oder quasi-permanenten Rohren des CIP-Systems angeschlossen sind, werden für das Sprühen nach oben und quer eingesetzt. Das sorgt dafür, dass sich Fallfilme bilden, die Verunreinigungen fortschwemmen.

Transfersysteme spielen eine wichtige Rolle bei CIP-Systemen. Dies sind metallene Platten mit einer Düsenanordnung, die mehrere Rohrleitungen verbinden können. Transfersysteme werden zum Zuführen und Ändern der Strömung der Reinigungsflüssigkeiten durch verschiedene CIP-Rohrleitungen verwendet, die an mehreren Prozessanlagenteilen innerhalb eines Rohrleitungssystems angekoppelt sind. Ein sog. „Jumper“ des Transfersystems bzw. U-Kurvenstück hilft, den Fluss zwischen verschiedenen, in der Produktion verwendeten Flüssigkeiten zu trennen, ohne dass das Risiko einer Kreuzkontamination auftritt.

Zyklusentwicklung für CIP und Validierung für GMP-Anwendungen

Nachdem ein CIP-System gründlich konzipiert wurde, muss es getestet werden. Die Ausrüstungsqualifizierung sollte erfolgreich abgeschlossen sein, bevor das CIP-System vollständig in Betrieb genommen wird. Die Installationsqualifizierung (IQ), Operationsqualifizierung (OQ) und Computerqualifizierung (CQ) dienen als gute Basis, um sicherzustellen, dass alle CIP-Komponenten installiert sind und wie ausgelegt arbeiten.

Zusätzlich zu den Tests der Mechanik der Anlage ist die Bestimmung der Zyklusphasen und der wirksamsten Reinigungsrezepturen von Bedeutung. Vorvalidierungsstudien sind nützlich, um die in einem Zyklus zu verwendenden Reinigungschemikalien und Zyklusparameter festzulegen. Ein Standard-CIP-Programm kann Folgendes umfassen:

1.    Einmal durchlaufendes Spülen und Entleeren, um das Gros der Verschmutzungsbelastung zu entfernen
2.    Reinigungsphase mit zirkulierendem alkalischen Reinigungsmittel
3.    Kurzer Wasser-Klarspülgang, um Alkalireiniger zu entfernen
4.    Zirkulierende Säurespülung
5.    Wasser-Klarspülgang, um Säurereiniger zu entfernen
6.    Hochwertiger Wasser-Klarspülgang mit anschließender Entleerung
7.    Trocknung durch Hitze oder Spülung mit Stickstoff

Bei einer Validierung wird vorgeführt, dass eine Serie von Schritten und Parametern konstant zu den erwarteten Ergebnissen führt. Es sollte ein intern überprüftes und genehmigtes Protokoll zu diesem Test angelegt werden, das Zielsetzungen, Methodologie und Annahmekriterien beinhaltet. Die Validierung muss nach Protokoll erfolgen, und alle während seiner Ausführung entstehenden Daten müssen gesammelt und an das Schlusspaket der finalen Validierung als Anhang mitgeliefert werden. Im Handel sind viele Lehrbücher und Schulungsmaterialien verfügbar, die Ihnen bei der Entwicklung von cGMP-Reinigungsprotokollen und -Verfahren hilfreich zur Seite stehen [7].

Alle Ressourcen sollten für das CIP-Design genutzt werden

Die Gestaltung eines wirksamen CIP-Prozesses hängt von der richtigen Identifizierung der Anlagenkomponenten und von der Kenntnis darüber ab, wie diese Komponenten für eine erfolgreiche Reinigungskonfiguration nützen oder schaden können. Es wird einfacher, die Anforderungen an die Gestaltung und Implementierung eines zuverlässigen und wirksamen Prozesses für eine Reinigung vor Ort (CIP) zu verstehen, wenn diese Richtlinien zur Hand sind. Sie können Mitarbeitern aus den Abteilungen Qualität, Engineering und Produktion dienen, die ein Nachschlagewerk benötigen, um die Aspekte eines idealen CIP-Systems zu beurteilen.

Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Entwürfe von CIP-Anlagen weitaus komplexer sind als hier dargestellt und dass im Normalfall auch Expertise herangezogen werden muss, um zu gewährleisten, dass alle erforderlichen Aspekte des Prozesses abgedeckt werden. Die hierin beschriebenen Grundsätze können, auch wenn sie durch veröffentlichte Quellen belegt sind, nicht die Empfehlungen und Gutachten von Herstellern und Fachplanern ersetzen, die während der Begutachtung vor Ort direkte, praktische und wirtschaftliche Hilfestellung leisten können. Es ist sinnvoll, die vorhandene Fachkompetenz voll auszuschöpfen. Das kann auf lange Sicht gesehen Zeit, Ressourcen und Ärger sparen.

Literaturangaben

1.    Seiberling, D.A. Clean-In-Place for Biopharmaceutical Processes. Informa Healthcare USA, Inc. 2008.
2.    Seiberling, D.A and J.M. Hyde. Pharmaceutical Process Design Criteria for Validatable CIP Cleaning. Cleaning Validation an Exclusive Publication by the Institute of Validation Technology. May 2005, pp 123-150.
3.    PE 009-7. Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (Part II). Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S). September 2007, pp 1-45,
4.    EN 13311-1. Biotechnology – Performance Criteria for Vessels Part 1: General Performance Criteria. March 2001, pp 1-13.
5.    Riedewald, F. Bacterial Adhesion to Surfaces: Influence of Surface Roughness. PDA journal of Pharmaceutical Science and Technology. 60 (3). May-June 2006, pp 164-171.
6.    Perry, R.H., D.W, Green. Perry’s Chemical Engineers’ Handbook. McGraw-Hill. 8th ed. 2008, Section 6, pp1-56.
7.    LeBlanc. D.A. Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing. CRC Press. 2000.
8.    Cerulli, G.J., J.W. Franks. Making the Case for Clean in Place. Chemical Engineering. February 2002, pp 78-82.
9.    Chisti Y., M. Moo-Young. Clean-in-place for industrial bioreactors: design, validation, and operation. Journal of Industrial Microbiology. 13. 1994, pp 201-207.
10.  Fletcher N. How to avoid CIP Failure: Part 1. Cleanroom Technology. October/ November 2008, pp 18-20.
11.  Fletcher N. How to avoid CIP Failure: Part 2. Cleanroom Technology. December 2008/ January 2009, pp21-23.
12.  Verghese G., P. Lopolito. Cleaning Engineering and Equipment Design. Cleaning and Cleaning Validation Volume I, ed. P. Pluta, published by DHI Publishing and the Parenteral Drug Association. Chapter 8. 2009, pp 123-150.

Über die Autorin

Elizabeth Rivera ist eine Spezialistin im technischen Kundendienst für die STERIS Corporation (Mentor, Ohio, USA). Per E-Mail kann sie erreicht werden unter erivera@steris.com.