Pharmaserv auf dem neuesten Stand im GMP-regulierten Bereich

Pharmaserv auf dem neuesten Stand im GMP-regulierten Bereich

Als Dienstleister mit langjähriger Erfahrung im GMP-regulierten Bereich unterstützt die Pharmaserv GmbH & Co. KG ihre Kunden von der Projektierung bis hin zu den Qualifizierungstätigkeiten. Dabei erstellt der Dienstleister Konzepte, plant und baut reinraumgerechte Einhausungen und führt die notwendigen Qualifizierungsschritte und die messtechnischen Nachweise durch. Die Einhausungen werden aus Aluminiumprofilsystemen - nach Kundenwünschen - vom reinen Zugriffschutz bis hin zu kompletten TAV-Bereichen (Technikbasiertes Abfertigungsverfahren) konzipiert. 

Der aktuelle Annex 1 für gute Herstellungspraxis

Der aktuelle Annex 1 des EG-GMP-Leitfadens beschreibt die aktuellen Anforderungen an die Herstellung steriler Arzneimittel, auch in Bezug auf die Luftführung bei der Verbördelung von aseptisch befüllten Vials. Der Annex 1 ist seit März 2008 in Kraft und die Regelungen mussten bis März 2009 bzw. für die Verbördelung von aseptisch abgefüllten Vials bis März 2010 umgesetzt werden.

Was hat sich zum alten Annex 1 geändert?
Reinraumklassifizierung
Routinemonitoring
Media Fill Akzeptanzkriterien
Bioburden-Bestimmung
Verbördeln von Vials

Für den Anlagenbauer, den Aufbau der Abfüllanlagen, die Luftführung und den Servicedienstleister sind dabei die Punkte Reinraumklassifizierung, Monitoring und Verbördelung von Vials die vornehmlichen Punkte, da sie den Aufbau, die Art der Luftführung sowie der Einhausung und auch die Kontrolle von nicht fertig verschlossenen Vials (Stopfensitz etc.) beeinflussen. Sie haben Einfluss auf die Monitoringkonzepte sowohl für automatische Monitoringsysteme mit festen Sensoren als auch für Routinemessungen mit mobilen Geräten und auf die Durchführung der Qualifizierungsmessungen in den Reinräumen. Konstruktiv mussten durch die neuen Anforderungen ebenfalls bei Bestandsanlagen Änderungen durchgeführt werden bzw. bei Neuanlagen muss man andere innovative Lösungen erarbeiten.

Mit den Anforderungen kommt natürlich auch die Umsetzung: Was muss bei Bestandsanlagen getan werden, wie plant man neue Anlagen?

Die Reinraumklassifizierung

Die Reinraumklassifizierung wurde der ISO 14644 angenähert.

- Die Mindestanzahl der Messstellen ist nach ISO 14644 zu bestimmen.
- Die Mindestmessvolumina sind nach ISO 14644 zu bestimmen - mit Ausnahme im A-Bereich, dort soll 1 m³ je Messpunkt gemessen werden.
- Die Auswertung und Bewertung ist entsprechend der ISO 14644 mit den Grenzwerten des Annex 1 durchzuführen.

Die statistische Bewertung und auch die Probevolumina sind damit klar definiert. Für die Servicedienstleister ist somit eindeutig festgelegt, wie sie bei bekannter Reinraumklasse prinzipiell vorgehen müssen.

Das Routinemonitoring
Für das Routinemonitoring sind über eine Risikoanalyse die Messpunkte zu bestimmen. In A-Bereichen müssen so die Partikelzahlen gemonitort werden, so dass kurzzeitige Ereignisse und Verschlechterungen erkannt und Alarm ausgelöst werden kann. In B-Bereichen muss nicht mehr zwingend kontinuierlich gemonitort werden, es wird aber dennoch empfohlen und sollte über eine Risikoanalyse bewertet werden. Besteht beim Betrieb die Gefahr der Beschädigung oder Verunreinigung der Messgeräte bzw. die Gefahr von Fehlmessungen durch Partikel, die Prozessbedingt freigesetzt werden, kann die Partikelüberwachung auf die Zeit des Rüstens und auf simulierte Abläufe beschränkt werden.

Ebenfalls ist das Mindestprobenahmevolumen von 1m³ für das Monitoring nicht mehr vorgeschrieben. Es soll vielmehr so überwacht werden, dass Veränderungen schnell erkannt werden.

Für aseptische Vials wurden Umgebungsbedingungen dahingehend genau definiert, dass sie erst nach der Verbördelung als komplett verschlossen gelten. Teilverschlossene Vials bis zum vollständigen Verschließen müssen unter Klasse-A-Bedingungen aufbewahrt werden, d.h. vom Füllen bis zum Verschließen und Verbördeln dürfen die Vials den kontrollierten Bereich der Klasse A nicht verlassen. Aufgrund der möglichen Partikelfreisetzung sollte die Bördelstation jedoch separat mit eigener Luftführung sein.

Für die Dienstleister ergeben sich aus diesen Änderungen im Annex 1 hinsichtlich der konstruktiven Lösungen und hinsichtlich des Nachweises der Einhaltung der geforderten reinraumtechnischen Parameter eine z.T. andere Vorgehensweise und einen höheren konstruktiven Aufwand.

Die Schutzwirkungen können erreicht werden durch Verschutzungen mit TAV-Bereichen, um eine kolbenförmige Verdrängungsströmung zu erreichen, bis hin zu isolatorartigen Systemen. Was für den Anwendungsfall die technisch und wirtschaftlich beste Lösung darstellt, muss über Risikoanalysen, Machbarkeitsstudien und Kostenbetrachtungen erarbeitet werden. Unabhängig der verwendeten Lösung müssen die Vorgaben des Annex 1 erfüllt werden. Es ist immer darauf zu achten, dass mögliche Kontaminationen aus dem Umfeld oder durch den Bediener vom Produkt wegtransportiert werden.

Für die Umrüstung bzw. Nachrüstung von Anlagen für aseptische Vials wurden im Vorfeld oft Studien durchgeführt und bewertet. Ein Hauptbestandteil dieser Studien waren Strömungsvisualisierungen in verschieden Betriebszuständen. Aus diesen konnten dann entsprechende Verbesserungsschritte abgeleitet werden.

Die Strömungsvisualisierung ist auch bei neuen Anlagen ein Hauptbestandteil der Tests und ein Kriterium für weitere Optimierungsmaßnahmen.

Für den kompletten Bereich der Vialabfüllung bis zum Verschließen müssen umfangreiche Qualifizierungsmaßnahmen durchgeführt werden.

Neben den Nachweisen der Kontaminationsfreiheit bei Medialfill, die verschärft wurden, müssen aufwendige Prüfungen zum Nachweis der Umgebungsparameter durchgeführt werden.

An den Anlagen und in der direkten Umgebung müssen mikrobielle Oberflächenbelastungen gemessen werden. In der Raumluft muss die mikrobielle Belastung bestimmt werden. Auch im späteren Betrieb müssen sowohl im B-Umfeld, wie auch im A-Bereich die Belastungen weiterhin gemonitort werden.

Mikrobiologische Grenzwerte

Ebenso werden in den Anlagen stationäre Partikelmesspunkte und automatische Monitoringsysteme installiert. Diese überwachen die in der Luft getragenen Partikel und Strömungsgeschwindigkeit an Referenzpunkten. Die Temperatur und die Feuchte der Raumluft können ebenfalls überwacht werden.

Bei den Qualifizierungsprüfungen werden über umfangreiche Messungen die Strömungsgeschwindigkeit über die gesamte Fläche des TAV-Bereichs (TAV = turbulenzarme Verdrängungsströmung) bestimmt.

Mit mobilen Partikelzählern und Luftkeimsammlern wird die Einhaltung der Grenzwerte im Ruhe und Betriebszustand nachgewiesen.

Zum Nachweis der Schutzwirkung der Verdrängungsströmung, und der Strömungsrichtung und eventueller Druckstufen bietet sich die Strömungsvisualisierung als sehr gutes Mittel an. Bei der Strömungsvisualisierung werden, vorteilhafterweise, mit einem nahezu isothermen Nebel die Luftströmungen im zu schützenden Bereich gezeigt und mit Bildern und Filmen dokumentiert.

Vor allem die Videodokumentation wird immer häufiger von Auditoren gewünscht, auch wenn diese explizit in den Guidelines nicht gefordert ist.

Neben den oben aufgeführten Messtechnischen Nachweisen ist sie visuell die Beste Methode die Luftströmung in allen Betriebszuständen am point of use zu dokumentieren.

Hier ist natürlich wichtig, dass die gewählte technische Ausführung so konstruiert ist, dass alle durchzuführenden Messungen und Prüfungen durchgeführt werden können. Besonders bei Prüfungen im Betriebszustand darf es zu keinen Veränderungen für die Messung kommen, die nicht dem Normalbetrieb entsprechen. Es sind also entsprechende Vorkehrungen einzubauen, die eine Messung ermöglichen.

Ein immer größeres Augenmerk wird auf die Risikoanalyse und die Risikobewertung gerichtet.

Sie bieten die Möglichkeit Gefahren gezielt zu erkennen, zu bewerten und zu minimieren. Über die Risikoanalyse hat man natürlich auch die Möglichkeit eventuell weniger kostenintensive Möglichkeiten zu erarbeiten.

Kundenorientiert und top aktuell
Auf dem Gebiet der Reinraumtechnik hat Pharmaserv das Leistungsspektrum messtechnischer Dienstleistungen gemäß den Anforderungen des Marktes und der Regelwerke erweitert. Dazu gehört die Bestimmung der Reinraumklassen nach ISO, VDI, GMP-Guideline für luftgetragene Partikel und Keime. Die Ausführung und Bewertung einer großen Bandbreite von Qualifizierungsmessungen sind selbstverständlich. Neben der Bestimmung der Luftreinheitsklasse, der Erholzeit und des Raumluftwechsels werden auch die Prüfungen von Schwebstofffiltern (in Zu- und Abluft) sowie weitere Raumluftmessungen im Bereich Temperatur und Feuchte sicher und effizient durchgeführt. In den letzten Jahren hat Pharmaserv Kompetenzen auf dem Gebiet der Visualisierung der Strömungsverhältnisse z.B. in Isolatoren, in Bereichen turbulenzarmer Verdrängungsströmung oder an Durchführungen in Reinraumbegrenzungsflächen aufgebaut. Die Servicetechniker der Pharmaserv verfügen über große Erfahrung und umfangreiche Kenntnisse bei der Prüfung von mikrobiologischen Sicherheitswerkbänken der Klassen 1 bis 3 und Barriere-Systemen (Separative Devices) verschiedenster Hersteller. Bei größeren Projekten (z.B. Inbetriebnahmen) und Wartungsstillständen ist Pharmaserv in der Lage, äußerst flexibel zu reagieren. Durch die Zusammenarbeit der Fachbereiche ist eine Erweiterung der Ressourcen und damit die fach- und sachgerechte Abwicklung im vom Kunden gewünschten Zeitrahmen möglich.