Neue Entwicklungen und Trends auf dem regulatorischen Gebiet

Neue Entwicklungen und Trends auf dem regulatorischen Gebiet

Neues aus der Europäischen Union (EU)

Entwurf einer ICH Q 11

Als Ergänzung zur ICH Q 8 hat die EMA einen Entwurf einer ICH Q 11 zur Kommentierung veröffentlicht, der sich mit der Entwicklung chemisch-synthetischer und biotechnischer Wirkstoffe beschäftigt. Wegen der sehr abstrakten und allgemeinen Darstellung der Anforderungen werden diese bereits im Entwurf anhand von fünf Beispielen erläutert.

Zur Sicherstellung der Active Pharmaceutical Ingredient (API) -Qualität werden im Entwurf zwei Entwicklungsansätze dargestellt, die als „klassischer"bzw. als „erweiterter" Ansatz vorgestellt werden. Die Anforderungen an beide Ansätze sowie deren grundsätzliche Unterschiede und Vorteile im Rahmen von Zulassung und auch für die Herstellungspraxis der API werden erläutert.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/06/WC500107636.pdf

"Concept paper on the need for a guideline on process validation of medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance"

Nach einem Concept Paper beabsichtigt die EMA die eigenständige Erstellung einer Guideline mit Anforderungen an die Validierung der biotechnologischen Wirkstoffherstellung. Der Anfang 2012 zur sechs-monatigen Kommentierung vorliegende Entwurf ist als zusammenfassende und konkretere Hilfestellung zu Zulassungsanträgen geplant und soll die bisherigen Anforderungen der ICH ergänzen, aber ggfs. auch neue Konzepte enthalten.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/06/WC500107128.pdf

Fragen und Antworten zum Vertrieb von Wirkstoffen

Im Rahmen von PIC/S hat die EMA einige Fragen und die dazugehörigen Antworten veröffentlicht, aus denen sich einige Neuerungen auch für den Umgang mit deutschen Behörden ergeben.

• Die durch das AMG bei Inspektionen erlaubte Einsicht von Behörden in Unterlagen zu Erwerb, Lagerung, Verpackung, Inverkehrbringen und sonstigen Verbleib von Arzneimitteln gilt auch für Wirkstoffe. Da die Erlaubnis zur Einsicht unabhängig vom Zweck für die Erstellung dieser Dokumente gilt, können auch steuerliche Unterlagen im Zusammenhang mit dem Vertrieb von Wirkstoffen eingesehen werden.

• Künftig müssen Arzneimittelhersteller alle an einer Distributionskette Beteiligten auditieren.

• Auch wenn der Hersteller von API für deren Verpackung, Lagerung und Transport(-bedingungen) verantwortlich ist, kann sich der Arzneimittelhersteller nicht auf deren Verantwortung berufen. Gemäß EU-Richtlinie 2001/62 hat er sich von der Einhaltung der Good Distribution Practice (GDP) durch Audits zu überzeugen.

• Analysenzertifikate für Wirkstoffe sollen grundsätzlich vom Originalhersteller stammen. Bei Veränderungen des API durch Bearbeitung, Umverpackung oder Umkennzeichnung ergeben sich anderen Anforderungen an Zertifikate. Bei der Kennzeichnung bleibt die Möglichkeit zur kompletten Rückverfolgung des Produktes bis zum Originalhersteller.

• Bei der Veränderung von Art und Größe von Verpackungen von API´s werden zusätzliche Stabilitätsprüfungen erforderlich. Bei Verzicht hierauf ist im Rahmen von Audits eine dokumentierte Rechtfertigung für den Verzicht zu überprüfen.

Überarbeitung der „Guideline on Stability Testing for Applications for Variations to Market Authorization"

Die Klassifizierung von Variations zugelassener Präparate nach Verordnung 1234/2008 macht eine Überarbeitung der o.g. Guideline zur Stabilitätsprüfung betroffener Produkte notwendig. Hierzu hat die EMA vor kurzem einen Entwurf zur Kommentierung veröffentlicht. Er enthält Regelungen für Wirkstoffe (einschließlich pflanzlicher) und Zubereitungen sowie daraus resultierender Fertigarzneimittel. Radiopharmaka, Biologika sowie biotechnologische Materialien sind nicht einbezogen.

Für Typ 1, a und b Variations werden grundsätzliche Vorgaben beschrieben. In Fällen von Typ 2 Variations werden in Abhängigkeit von deren Art und Einfluss auf die Haltbarkeit ausführliche Angaben zu den in diesen speziellen Fällen notwendigen zusätzlichen Prüfungen beschrieben.

Die Kommentierungsphase läuft noch bis Ende Januar 2012.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/07/WC500109470.pdf

Entwurf einer Neufassung der Good Distribution Practices

Seit Mitte des Jahres liegt ein durch die EU-Kommission vorgelegter neuer Entwurf zu den GDP-Richtlinien zur Kommentierung vor. Die Möglichkeit zur Kommentierung besteht noch bis Ende dieses Jahres. Die Neufassung soll dann sechs Monate nach ihrer Veröffentlichung in Kraft treten.

Der Entwurf strebt die weitest gehende Anpassung der GDP an die Regelungen von GMP an und hat dadurch erheblich an Umfang zugenommen, da auf die Teilbereiche detailliert eingegangen wird. Auch Besonderheiten der Branche werden ausführlich behandelt, wie:

• Betrieb des Großhandels

• Lieferantenqualifizierung

• Qualifizierung der Abnehmer

• Export von Arzneimitteln

• Beanstandungen

• Rücknahmen

• Arzneimittelfälschungen

• Rückrufe

• Tätigkeiten im Auftrag

• Transport und Transportbehälter

• Broker

Der Entwurf enthält eine ganze Reihe neuer Regelungen, die zu deutlichen Kostensteigerungen führen dürften, dabei aber kaum zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit beitragen dürften.

http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2011-07_gdpguidline_publicconsultation.pdf

GMP-Inspektionen innerhalb der EU

Die EMA hat die im Juli dieses Jahres überarbeiteten Vorgaben zur Durchführung behördlicher Inspektionen in den Mitgliedsstaaten vorgelegt. Sie dienen der weiteren Harmonisierung und besseren Koordination nationaler und zentraler Inspektionen. Gleichzeitig werden eine bessere Lastenverteilung bei der Durchführung zwischen allen Mitgliedern sowie eine bessere zentrale Datenerfassung der Ergebnisse angestrebt, auch mit den überwachenden Behörden der USA und Australiens. Die überarbeiteten Regelungen sind folgendermaßen strukturiert:

• Quality Systems Framework for GMP Inspectorates

• Procedures Related to Rapid Alerts

• Procedures Related to GMP Inspections

• Procedures Related to GDP Inspections

• Procedures Related to Centralized Procedures

• History of Changes to the Compilation of Procures

Neue Verfahrensanweisung 15 1101 der ZLG zu Herstellungserlaubnissen

Als zuständige Behörde hat die Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz (ZLG) im Juni dieses Jahres eine überarbeitete Verfahrensanweisung für die Erteilung von Herstellungserlaubnissen verabschiedet, die nun die Änderungen von AMG und AMWHV bzgl. der verantwortungsvollen Personen für Herstellung und Qualitätskontrolle berücksichtigen. Auch die Nutzung der EU-weiten Computerdatenbank wurde eingeplant.

• Nach Antrag zur Erteilung einer Herstellungserlaubnis ist zunächst eine Erforderlichkeitsprüfung durchzuführen.

• Im Falle von beauftragten Betrieben ist die Zuständigkeit der Behörde in Abhängigkeit von der Lage des oder der Betriebe zu prüfen, auch unter Nutzung der EU-Datenbank. Nur bei eigener Zuständigkeit erfolgt auch eine eigene Eignungsprüfung.

• Zweckbestimmung und Anordnung von Gebäuden und Räumen sind durch Vorlage von Raumplänen zu belegen. Deren Eignung sowie das vorhandene QS-System werden bei der Abnahmebegutachtung bewertet. Die Bewertung und Entscheidung wird mit Hilfe einer Checkliste durchgeführt.

• Für die Erteilung der Erlaubnis ist ein vorgeschriebenes Format zu verwenden. Darin sind die erlaubten Tätigkeiten, Darreichungsformen und unter Umständen einzelne Arzneimittel aufgeführt. Ebenso sind freigaberelevante Prüfungen anzugeben.

• Die Qualifikation und praktische Erfahrung der Leiter von Herstellung und Qualitätskontrolle sind zu überprüfen.

• In besonderen Fällen bestimmt das AMG zur Erteilung der Erlaubnis die Bundesoberbehörde einzubeziehen, die allerdings kein eigenes Recht zur Versagung der Erlaubnis besitzt.

https://www.zlg.de/index.php?eID=tx_nawsecuredl&u=0&file=fileadmin/downloads/AM/QS/15110104.pdf&hash=3bdc24b65d383e5878035433512fd03b

Neue Guideline der WHO zu Technologietransfer in der pharmazeutischen Herstellung

Das o.g. Dokument ist als Teil des 961 Technical Report Series erschienen und beschäftigt sich mit dem Technologietransfer in der Herstellung und besonders auch in der Qualitätskontrolle. Behandelt werden Transfers in den Bereichen:

Entwicklung - > Routineproduktion

Standort - > Standort

Routineproduktion -> Dienstleister

Der Anwendungsbereich erstreckt sich auf Wirkstoffe, Bulkware und Fertigarzneimittel. Grundvoraussetzung für alle Aktivitäten ist ein detaillierter Vertrag zwischen Transfergeber und -nehmer sowie ein Transferplan. Die Guideline geht auf alle Details eines solchen Transferplans ein und beschreibt diese für die genannten Anwendungsbereiche, wobei der Transfer von Analysenverfahren einen besonders breiten Raum einnimmt.