15. GMP-Konferenz in München: Treffpunkt für Industrie, Behörde und Hochschule

15. GMP-Konferenz in München: Treffpunkt für Industrie, Behörde und Hochschule

Die Vortragsveranstaltung am 23. - 24.November 2009 in München spannte einen weiten Bogen vom in der Europäischen Union geschnürten Pharma Paket über die Installation von Risikomanagementsystemen bis zum Lieferantenmanagement. Ergänzt wurde die Veranstaltung durch Diskussionsforen und Round Tables.

Andreas Ellmaier übermittelte das Grußwort des Bayerischen Staatsministeriums für Umwelt und Gesundheit und Prof. Dr. Ingrid Müller, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, führte durch die Konferenz. Der Studiengang Pharmatechnik dieser Hochschule war einer der Veranstalter der Konferenz.

Teilnehmer aus Industrie, Behörde und Hochschule erörterten Fragen wie:

    * Wie reagiert die Europäische Union auf die Patientenforderung nach Gewährleistung sicherer, innovativer und erschwinglicher Arzneimittel?
    * Wie wird die Anpassung der europäischen Gesetzgebung an die ICH-Initiative Q10 Pharmaceutical Quality Systems aussehen?
    * Ist der Annex 20 Quality Risk Management zum Bestandteil des Quality Systems der Hersteller geworden?
    * Wie bereiten sich die Pharmaunternehmen und die Behörden auf Audits und Inspektionen vor?
    * Wie nützlich ist das Instrument der Lieferantenqualifizierung?

Regeln für sichere, innovative und erschwingliche Arzneimittel

Die Ende 2008 von Seiten der EU-Kommission ergriffene EU-Initiative zur Gewährleistung ?sicherer, innovativer und erschwinglicher Arzneimittel" hat verschiedene Detailziele zum Inhalt:

1. Gewährleistung eines raschen und erschwinglichen Zugangs zu neuesten Therapien

2. Verbesserung von Wettbewerb und Marktzugang

3. Sicherere Arzneimittel für besser informierte Bürger

3. Nutzung von Chancen der Globalisierung und Annahme ihrer Herausforderungen

4. Förderung der pharmazeutischen Forschung

Rico Schulze vom Sächsischen Staatsministerium für Soziales und Verbraucherschutz berichtete eingehend über die vorliegenden drei Gesetzesvorschläge und deren mögliche Inhalte und Kernelemente:

1. Zugang zu Informationen über Arzneimittel

2. Stärkung des Pharmakovigilanz-Systems

3. Besserer Schutz vor Arzneimittelfälschungen

Es wurden Vorschläge zur Änderung bestehender Richtlinien sowie Konsequenzen für die Praxis der Pharmaunternehmen diskutiert. Klar ist: die rasante Zunahme von Arzneimittelfälschungen mit den zuweilen dramatischen Folgen, verbunden mit einem nicht unerheblichem wirtschaftlichen Schaden, erfordert eine weltweite Initiative zu deren Bekämpfung.

GMP-Update

Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern, lenkte den Blick der Konferenzteilnehmer auf die aktuellen regulatorische Neuerungen. So werden Teile des EG-GMP-Leitfadens momentan einer Modifizierung unterzogen.

Als Konsequenz aus der Einführung von ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems in die Systematik des EG-GMP-Leitfadens ist die Überarbeitung einiger Kapitel des Leitfadens erforderlich. Daneben befinden sich derzeit folgende Annices in Überarbeitung:

Annex 2 Herstellung von Biologischen Arzneimitteln zur Anwendung beim Menschen

Annex 3 Herstellung von Radiopharmaka

Annex 7 Herstellung pflanzlicher Arzneimittel

Annex 11 Computergestützte Systeme

Annex 13 Herstellung von klinischen Prüfungen

Annex 14 Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma

Annex 16 Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe

Zum Schluss ihres Vortrags ging die Referentin noch auf vier weitere Ebenenkreise ein, die von hohem Stellenwert sind und sich in vorbereitender Bearbeitung befinden:

    * Erläuterungen zur Erstellung von Site Master Files
    * Vorgehen bei ernsten Non-GMP-Compliances
    * Verantwortung der Qualified Person (QP) und Vorgehen bei Minor Deviations
    * Good Distribution Practice

Sie erläuterte Sinn und Zweck dieser noch nicht fertig gestellten Dokumente und deren künftige Einordnung in den GMP-Prozess.

Risikomanagementsysteme

Von seinen Erfahrungen aus der Inspektionspraxis mit der Implementierung von Risikomanagementsystemen berichtete Dr. Jürgen Mählitz, Regierung von Oberbayern. Seiner Einschätzung nach hat die Risikotoleranz in unserer heutigen Gesellschaft nach den vielen negativen Erfahrungen der letzten Jahrzehnte deutlich nachgelassen. Die Patienten wünschen sich wirksamere, zuverlässige aber auch ungefährliche Arzneimittel. Darum werden Risikomanagementsysteme als ein Instrument der Risikominimierung unerlässlich.

Deshalb wurde ICH Q 9 als Annex 20 in den GMP-Leitfaden aufgenommen. Mit Annex 20 wird Quality Risk Management ein integraler Teil des Quality Systems der Hersteller. Es stellt international anerkannte Management-Methoden und Mittel den Herstellern zur Anwendung zur Verfügung ohne ein starres Konzept mit eigenen Vorschriften zu sein, sondern soll durchaus die Entscheidung für Konzepte und Methoden mit gleicher Zielsetzung ermöglichen.

Der Referent ging dann noch ausführlich auf Strategien, Durchführung und Überwachung bei der Implementierung von Risikomanagementsystemen ein und erläuterte auch die Erwartungen an ein solches System im Detail sowie mögliche Methoden zur Überprüfung dessen Funktionsfähigkeit nach Implementierung.

Vorbereitung einer Behördeninspektion

Jedes Pharmaunternehmen hat im Laufe eines Produktionsjahres die unterschiedlichsten Überprüfungen zu bestehen. Da sind zum einen die regelmäßig erfolgenden behördlichen Inspektionen, zum anderen werden von bestehenden oder potentiellen Vertragspartnern Audits eingefordert. Diese Aktivitäten können in Abhängigkeit von Firmengröße und Produktportfolio einen beachtlichen Umfang annehmen. Nicht zu vergessen sind dabei die - auch vom Gesetzgeber geforderten - internen Audits, wobei in größeren Firmen lokale Qualitätsfunktionen durch übergeordnet angesiedelte Qualitätsfunktionen ergänzt werden und damit das Auditvolumen möglicherweise vergrößert wird.

Dr. Matthias Bohm, Bayer Schering Pharma AG, riet zu einer systematischen Vorbereitung und Durchführung einer behördlichen GMP-Inspektion, die meist folgendem Ablauf folgt:

    * Inspektionsvorbereitung
    * Inspektion im Unternehmen
    * Inspektionsergebnis und Nachbereitung
    * Follow-up der Maßnahmen

Darüber hinaus gab Dr. Bohm einen Einblick in die Praxis einer FDA-Inspektion und zeigte u.a. Verhaltensregeln bei Behördeninspektionen (the Dos and Don´ts) auf.

Behördliche GMP Inspektionen

Damit Inspektionen für beide Seiten - Behörde wie Unternehmen - erfolgreich verlaufen können, bedarf es auch von Behördenseite einer umfangreichen und systematischen Vorbereitung, so Pharmaziedirektor Dr. Michael Schmidt, Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden-Württemberg.

Behördliche Inspektionen haben ihre Grundlage im § 64 des Arzneimittelgesetzes (AMG). Dazu kann sich der Inspektor auf Verfahrensanweisungen (VAW) als Teil eines Bundeseinheitlichen QS-Systems der Behörde stützen:

VAW 071101 Erstellen eines risiko- und zeitabhängigen Inspektionsplanes

VAW 071102 Vorbereitung, Durchführung und Nachbereitung von GMP-Inspektionen

VAW071108 Erstellung und Format von Inspektionsberichten

Der Referent beschrieb das übliche Vorgehen, das mit der Erstellung eines risiko- und zeitabhängigen Inspektionsplanes beginnt. Abhängig von Unternehmen und Inspektionsart wird der Inspektionsaufwand abgeschätzt. Als Richtgröße nannte der Referent zehn Personentage für die Inspektion eines Sterilbetriebes einschließlich Vorbereitung und Nachbearbeitungszeiten.

Im nächsten Schritt wird der Inspektor zur Vorbereitung Unterlagen heranziehen. Besonders hilfreich erweist sich hier ein zwar nicht gesetzlich gefordertes, für einen Einblick aber sehr nützliches Dokument: ein mit PIC/S Struktur erstelltes, aktuelles Site Master file.

Die Durchführung kann sich je nach Überprüfungsgegenstand über mehrere Tage erstrecken. Der abschließende Inspektionsbericht enthält neben allgemeinen Angaben folgendes:

    * Feststellungen/Beobachtungen
    * Aufstellung der Fehler und Mängel, verbunden mit einer Mängelklassifizierung
    * Empfehlungen
    * Zusammenfassung und Schlussfolgerungen!!

Der Inspektionsbericht sollte zeitnah an das Unternehmen versandt werden. Angestrebt werden maximal vier Wochen nach Inspektion. Sollten Mängel während der Inspektion erkannt worden sein, welche kritischer Natur sind, müssen unverzüglich angemessene Maßnahmen eingeleitet werden. Sonstige Mängel sind in einer angemessenen Frist zu beseitigen. Hierzu wird eine Stellungnahme des Unternehmens von Seiten der Behörde erwartet.

Integrated Risk Management for Quality and Supply Chain

Dr. Thomas Zimmer, Boehringer Ingelheim GmbH referierte zu dem Thema integriertes Risikomanagement an den Anwendungsbeispielen Produktqualität und Supply Chain. Auch er betonte die dramatisch veränderte Wahrnehmung und Toleranz von Risiken in der jüngsten Vergangenheit. Anhand diverser Beispiele erläuterte er die Abhängigkeit des Risikoempfindens von systematischer und faktenbasierter Information, da die Erwartung von ?Null-Risiko" nicht erfüllbar ist und stets ein ?Rest-Risiko" verbleibt. Unter diesen Voraussetzungen ist ein systematischer und faktenbasierter Ansatz für ein Risiko Management der einzig sinnvolle Ansatz. Die ICH Q9-Richtlinie bietet hierfür einen global anerkannten Methodenstandard.

Dr. Zimmer ging dann detailliert auf die drei Teile eines strukturierten Risk Management Prozesses sowie auf deren einzelne Elemente ein. Anhand von Beispielen aus der Unternehmenspraxis erläuterte er die möglichen Risiken der Herstellungsabläufe und Prozesse, aber auch solche, die sich aus dem pharmapolitischen Umfeld ergeben können.

Am Beispiel der Vorgehensweise bei Grippe-Pandemien in der Vergangenheit und Gegenwart erläuterte Dr. Zimmer dazu Differenzen sowie die entscheidenden Vorzüge bei der Anwendung des globalen Methodenstandards ICH Q9 gerade auch in einem solchen Fall von Risikomanagement. Die äußerst komplexen Zusammenhänge zwischen Planung, Fehlerquellen, Herstellung, Zeitablauf und sicherer Versorgung mit Medikamenten in benötigter Menge sind nur noch unter Anwendung dieser Prinzipien beherrschbar. Zum Schluss seiner Ausführungen betonte er allerdings nochmals, dass auch in diesem Fall ein Rest-Risiko bleibt.

Lieferanten-Management

Dr. Josef Künzle, Basilea Pharmaceutica International Ltd., beschrieb die Herausforderungen denen sich ein Schweizer Unternehmen stellt, das keine eigene Produktionsstätte besitzt, deshalb ihre Produkte an mehreren Betriebstätten in Europa herstellen lässt und diese in Europa vertreiben möchte.

Gestützt auf das innerhalb EU und EWR bestehende MRA wird der überwiegende Teil der Versorgungskette von Lohnauftragnehmern erbracht. Dies beginnt bei den Ausgangsstoffen bis hin zu EU-QP-Freigabe und Vertrieb. Eine weitere Besonderheit ist, dass nämlich die Schweiz diesem gemeinsamen Binnenmarkt nicht angehört. Dies stellt insbesondere für die auf der in Annex 16 Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe beschriebenen Qualified Person eine Herausforderung dar.

Drei ?C" Contracts, Confidence, Control

Ein besonderes Augenmerk muss sich, so Dr. Josef Künzle, ohne Zweifel auf die Lohnauftragsverhältnisse richten, die auf drei Säulen basieren: Verträgen, Vertrauen und Kontrolle. Ein wichtiger Bestandteil des Vertragswerks sollte immer ein Verantwortungsabgrenzungsvertrag sein.

Outsourcing wird sich verstärken, so der Referent, was immer komplexere Verträge zur Folge haben wird. Damit erhöhen sich die Anforderungen an Compliance in den Firmen, Abkommen wie das MRA stellen nur in begrenztem Umfang eine Erleichterung dar.

Auditierung und Lieferantenqualifizierung - Behördliche Erfahrungen

Die Auslagerung großer Teile oder gar der gesamten Versorgungskette ist längst geübte Praxis. Als Rechtsgrundlage dient die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV), die wiederum zur Auslegung der Grundsätze der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel auf Teil I des EU-GMP-Leitfadens verweist.

So verbleibt die Verantwortung beim Auftraggeber. Er muss sich vergewissern, dass der Auftragnehmer die Tätigkeit entsprechend der vorgegebenen Anweisungen durchführt und über die entsprechende Erlaubnis verfügt, soweit dies nach §§ 13 und 72 AMG erforderlich ist. Dies beinhaltet, dass der Auftraggeber von einer aktiven Überprüfung seiner Auftragnehmer nicht entlastet werden kann, meint Dr. Michael Schmidt, Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden-Württemberg. Hier ist insbesondere die Qualified Person gefordert.

Audits als Teil der aktiven Überprüfung

Wer sollte die Audits durchführen und wie sollten sie ablaufen? Die AMWHV-Forderung nach ?ausreichend geschulten Auditoren" würde Dr. Schmidt gerne durch eine stärkere Formulierung ersetzt sehen. In jedem Fall sollten Auditoren fachlich qualifiziert und erfahren in den betreffenden Herstellungs- und Prüfverfahren sein, aber auch mit Audittechniken vertraut sein.

Der Rat des Referenten lautet, zur Vorbereitung das aktuelle Site Master File heranzuziehen und Berichte vorangegangener Audits zu berücksichtigen. Nach Abschluss des Audits sollte ein aussagekräftiger Auditbericht erstellt werden, welcher Fehler und Mängel und deren Bewertung auflistet. Der Bericht sollte Empfehlungen zu Beseitigung enthalten. Eine Zusammenfassung und das Ziehen von Schlussfolgerungen (!) runden den Bericht ab. Nur so kann dieser beispielsweise der Qualified Person als Grundlage bei der Zertifizierung zur Chargenfreigabe zu dienen.

Exkurs: Third Party Audits

AMWHV § 11 erlaubt es dem Arzneimittelhersteller unter bestimmten Bedingungen auf die Kenntnisse Dritter zurückzugreifen. Aus der Sicht des Referenten machen so genannte Third Party Audits wenig Sinn, wenn sie nur formal durchgeführt, allgemein gehalten werden und kein klarer Bezug zu den Vorgaben des Auftraggebers erkennbar wird. Ein durchaus akzeptables Instrument sind sie unter der Voraussetzung,

    * dass die Auditoren fachlich qualifiziert sind,
    * ein klar definierter Auftrag vergeben wurde und die erforderlichen Unterlagen für den Auditor transparent sind,
    * ein aussagekräftiger Auditbericht erstellt wird einschließlich Fehlern und Mängeln sowie deren Bewertung,
    * erforderliche Korrekturmaßnahmen durchgeführt werden.